维立西呱在稳定期射血分数降低的心力衰竭患者中的应用：VICTOR试验的主要复合终点未见改善，但显著降低心血管和全因死亡率

研究背景与疾病负担

射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）仍然是全球主要的健康挑战，其特征是心脏收缩功能受损和频繁的临床恶化。患者常经历持续的症状、反复住院和较高的死亡风险，导致巨大的医疗负担和生活质量下降。尽管指南指导的药物治疗（GDMT）有所进展，但事件发生率仍然很高，需要新的治疗选择。

维立西呱是一种新兴的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，可以增强一氧化氮（NO）-sGC-环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路。这一级联反应在心血管稳态中起着关键作用，促进血管舒张，减少心脏重塑，改善心肌功能。此前的关键研究，如VICTORIA试验，证明了维立西呱在近期心力衰竭恶化的HFrEF患者中的益处，显著减少了心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点。

然而，维立西呱在没有近期失代偿的稳定期HFrEF人群中的疗效尚不清楚，因为大多数先前的试验集中在近期心力衰竭加重的高危队列中。为了解决这一差距，VICTOR试验旨在评估维立西呱在慢性、稳定期HFrEF患者中的效果，以确定在不稳定患者中观察到的益处是否扩展到没有近期临床恶化的患者。

研究设计

VICTOR试验是一项在全球36个国家的482个中心进行的随机、双盲、安慰剂对照的III期多中心研究。该试验纳入了成年患者（≥18岁），定义为左室射血分数（LVEF）≤40%的慢性HFrEF。关键的纳入标准要求临床稳定，即过去六个月内无心力衰竭住院史，过去三个月内无静脉利尿剂使用史，从而捕捉到急性失代偿风险较低的人群。

参与者按1:1随机分配接受口服维立西呱（目标剂量为每日10 mg）或安慰剂。主要终点是心血管死亡或首次心力衰竭住院的复合终点。次要终点包括主要结果的各个组成部分、全因死亡率和安全性评估。分析遵循意向治疗原则，所有至少接受过一次剂量的随机患者均纳入安全性分析。

主要发现

从2021年11月到2023年12月，共筛查了10,921名患者，最终分析纳入了6,105名患者（维立西呱组n=3,053；安慰剂组n=3,052）。基线特征显示中位年龄为68岁，女性占23.6%，主要为白种人（64.4%），近一半（47.5%）无既往心力衰竭住院史。中位随访时间为18.5个月。

主要复合终点在维立西呱组的发生率为18.0%，安慰剂组为19.1%，危险比（HR）为0.93（95%置信区间[CI] 0.83–1.04；p=0.22），表明无统计学显著差异。对各个组成部分的检查显示不同的效应：心血管死亡率在维立西呱组显著降低（9.6% vs. 11.3%；HR 0.83，95% CI 0.71–0.97），而心力衰竭住院率在两组间相似（11.4% vs. 11.9%；HR 0.95，95% CI 0.82–1.10）。

维立西呱组的全因死亡率也显著低于安慰剂组（12.3% vs. 14.4%；HR 0.84，95% CI 0.74–0.97），强调了超出心血管原因的持续死亡率益处。安全性特征在两组间相当，但维立西呱组的症状性低血压更为常见（11.3%）与安慰剂组（9.2%）。严重不良事件发生在23.5%的维立西呱治疗患者和24.6%的安慰剂治疗患者中。

亚组分析表明，死亡率益处在主要预设亚组中具有一致性，包括年龄、性别、基线射血分数和地区，表明在评估的稳定期HFrEF人群中具有广泛的适用性。

专家评论

VICTOR试验提供了关于维立西呱在缺乏近期临床恶化的稳定期慢性HFrEF患者中作用的关键见解。虽然未能达到主要复合终点可能最初令人失望，但心血管和全因死亡率的显著降低为考虑将维立西呱作为延长生命的治疗方案的一部分提供了有力的理由。

这些发现表明，维立西呱在这一人群中的主要贡献可能更多地在于调节疾病进展和死亡风险，而不是预防心力衰竭住院，后者基本保持不变。这与之前在病情较重的队列中减少住院风险的研究形成对比，突显了基于患者风险和疾病活动性的反应异质性。

从生物学角度来看，维立西呱增强NO-sGC-cGMP通路可能带来心脏保护效应，如改善心肌能量代谢和减少纤维化，这可能是独立于急性失代偿事件的死亡率益处的原因。临床医生应仔细权衡风险-收益比，特别是监测症状性低血压，并考虑个体化患者风险以优化治疗结果。

局限性包括这一稳定人群的事件率相对较低，这可能限制了检测住院率差异的能力。此外，可能需要更长时间的随访来评估持续的益处和安全性。

结论

VICTOR试验明确了维立西呱在没有近期恶化事件的稳定期HFrEF患者中的临床角色，尽管主要复合终点未见显著减少，但维立西呱有效降低了心血管和全因死亡率。这些结果强调了根据患者稳定性及风险特征量身定制心力衰竭治疗的重要性。

未来的研究应集中于识别预测维立西呱最佳应答者的生物标志物或临床特征，并阐明其死亡率益处的机制途径。在临床实践中，维立西呱可能成为GDMT在稳定期HFrEF患者中的重要补充，特别是在那些尽管稳定但仍面临致命心血管事件风险的患者中。

参考文献

Butler J, McMullan CJ, Anstrom KJ, et al. 维立西呱在慢性心力衰竭和射血分数降低的患者中的应用（VICTOR）：一项双盲、安慰剂对照、随机、III期试验。Lancet. 2025年8月29日在线发表。doi:10.1016/S0140-6736(25)01665-4 IF: 88.5 Q1 B1

Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. 维立西呱在射血分数降低的心力衰竭患者中的应用。N Engl J Med. 2020;382(20):1883-1893。

McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. 血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂与依那普利在心力衰竭中的比较。N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004。