维立西呱在代偿性HFrEF中的应用：解读VICTOR试验的复杂结果及门诊恶化的心力衰竭负担

引言：维立西呱在心力衰竭管理中的演变

射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的管理在过去十年中经历了革命性的转变。随着四大治疗支柱——β受体阻滞剂、ACE抑制剂/ARBs/ARNIs、盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）和SGLT2抑制剂的确立，临床医生有了更多的工具来提高生存率。然而，残余风险仍然很高，尤其是在心力衰竭恶化的事件之后。维立西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，首次在VICTORIA试验中得到验证，该试验重点关注近期恶化的高危患者。VICTOR试验旨在将这些发现扩展到一个更广泛、更稳定、更现代的门诊HFrEF患者队列。最近发表在《柳叶刀》并进一步分析在《美国心脏病学会杂志》上的结果，提供了药物疗效和心力衰竭监测变化的深入见解。

VICTOR试验：转向稳定门诊患者

虽然VICTORIA试验确立了维立西呱在近期住院（3-6个月内）患者中的作用，但VICTOR试验（维立西呱全球慢性心力衰竭患者研究）旨在确定在代偿性、门诊人群中早期使用是否能提供类似或更大的益处。这一人群代表了常规临床实践中大多数HFrEF患者——那些目前稳定但未来仍有可能恶化的患者。

研究设计和人群特征

VICTOR是一项三期、双盲、安慰剂对照、随机试验，涉及36个国家的482个中心。共纳入6,105名18岁及以上、射血分数≤40%的HFrEF患者。关键的纳入标准要求患者在随机分组前6个月内未发生心力衰竭住院或在前3个月内未使用过门诊静脉利尿剂。

参与者以1:1的比例随机分配接受口服维立西呱（目标剂量10 mg）或匹配的安慰剂。中位年龄为68岁，其中约23.6%为女性，76.4%为男性。相当一部分队列（47.5%）从未因心力衰竭住院，这使得这是一个比VICTORIA试验更低风险的人群。此外，背景指南指导下的医疗治疗（GDMT）非常强大，反映了现代护理标准。

主要和次要结果：混合的统计图景

VICTOR试验的主要复合终点是心血管（CV）死亡或首次心力衰竭住院（HHF）的时间。在中位随访18.5个月期间，维立西呱组的主要结局事件发生率为18.0%，安慰剂组为19.1%。相应的风险比（HR）为0.93（95% CI: 0.83–1.04；p=0.22）。

由于主要终点未达到统计学意义，所有随后对次要和探索性终点的分析均被视为名义上的。然而，这些名义上的结果提供了重要的临床见解，值得仔细审查。

死亡率信号：心血管和全因死亡的洞察

尽管主要复合结果呈中性，但死亡率存在显著差异。心血管死亡在维立西呱组中占9.6%，而在安慰剂组中占11.3%（HR: 0.83；95% CI: 0.71–0.97）。同样，全因死亡在维立西呱组中较低（12.3%），而安慰剂组为14.4%，HR为0.84（95% CI: 0.74–0.97）。

这些发现表明，虽然维立西呱可能没有显著改变这一稳定队列的首次住院轨迹，但它可能对生存有保护作用。这引发了关于时间至首次事件是否是针对代偿性患者sGC途径药物最敏感的指标的问题。

重新定义失败：门诊恶化的意义

发表在《美国心脏病学会杂志》上的一项关键的VICTOR试验次要分析，解决了原研究设计的一个潜在局限性：低估了门诊患者的心力衰竭负担。在稳定人群中，许多患者经历“恶化”并不立即导致住院，而是需要门诊干预，如口服利尿剂强化。

门诊事件的负担

分析显示，门诊恶化心力衰竭实际上比住院更常见，作为临床恶化的第一个迹象。在记录的首次恶化事件中，59.3%为门诊口服利尿剂强化，而只有35.4%为住院。

重要的是，研究人员发现，门诊口服利尿剂的启动或强化是死亡率的强预测因子，与69%的死亡风险增加相关（RR: 1.69；95% CI: 1.47–1.94；P < 0.001）。这证实了即使在门诊环境中进行的“轻微”调整也是临床进展的重要标志。

总心力衰竭事件：更全面的患者体验

当分析扩展到包括所有恶化的经历——住院和门诊时，维立西呱的效果变得更加明显。全因死亡和总体恶化心力衰竭的复合事件在维立西呱组中占30.0%，而在安慰剂组中占32.9%（HR: 0.90；95% CI: 0.82–0.98；P = 0.016）。这一探索性分析表明，当考虑门诊事件时，维立西呱可能确实减少了心力衰竭的总负担。

代偿性队列中的安全性和耐受性

在复杂的HFrEF方案中添加第五种药物时，安全性是一个首要问题。在VICTOR试验中，严重不良事件在两组之间平衡（维立西呱组23.5% vs. 安慰剂组24.6%）。与维立西呱特别相关的最常见的不良事件是症状性低血压，发生在11.3%的患者中，而安慰剂组为9.2%。这与药物作为血管扩张剂的作用机制一致，但也表明即使在接受多种GDMT药物的患者中，该药物也通常是耐受良好的。

专家评论：临床意义和观点

VICTOR试验的结果呈现了一个悖论。按照严格的临床试验成功定义，该试验是中性的。然而，一致的名义死亡率降低以及在考虑总恶化事件时看到的好处表明，维立西呱在稳定HFrEF中具有生物学活性。

临床医生必须仔细权衡这些结果。在高危VICTORIA人群中，维立西呱显然可以减少住院。在VICTOR人群中，益处似乎更多地集中在长期生存和防止逐渐滑向门诊恶化上。该试验还强调了将门诊利尿剂使用作为疾病进展替代指标的重要性。

研究局限性包括层次测试结构，这阻止了死亡率发现的确定性。此外，试验中当代GDMT的高使用率意味着任何新药的增量益处越来越难以在统计上证明，即使它是临床上有意义的。

结论：sGC刺激剂的未来方向

VICTOR试验突显了现代时代治疗HFrEF的复杂性。虽然主要终点未达到统计学意义，但该试验为该领域提供了两个主要贡献：首先，它强调维立西呱在广泛的HFrEF人群中是安全且可能延长生命的；其次，它表明门诊恶化是心力衰竭疾病负担中一个关键但经常被忽视的组成部分。未来的指南可能需要考虑从VICTORIA和VICTOR试验中累积的证据是否支持在整个HFrEF稳定性谱中更广泛地使用sGC刺激剂。

资助和试验注册

VICTOR试验由默克夏普与多梅公司（默克的子公司）和拜耳资助。该试验在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT05093933。

参考文献

1. Butler J, McMullan CJ, Anstrom KJ, et al. 维立西呱在慢性心力衰竭和射血分数降低患者中的应用（VICTOR）：一项双盲、安慰剂对照、随机、三期试验。Lancet. 2025年9月27日；406(10510):1341-1350. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01665-4.

2. Zannad F, Reddy YNV, Barash I, et al. 维立西呱在代偿性门诊HFrEF患者中对总心力衰竭事件的影响：来自VICTOR的见解。J Am Coll Cardiol. 2025年12月16日；86(24):2471-2491. doi: 10.1016/j.jacc.2025.08.051.