亮点
关键点
– 维奈克拉（BCL-2抑制剂）和吉列替尼（FLT3抑制剂）的联合治疗在多种FLT3突变、BCL11B激活的谱系不明确白血病的临床前模型中产生了强大的抗白血病反应。
– BH3谱型分析表明，预先存在的对多个抗凋亡BCL-2家族蛋白的依赖性是维奈克拉单药治疗耐药的决定因素；联合FLT3抑制似乎重新启动线粒体以促进凋亡。
– 长期单细胞RNA测序显示，在罕见的治疗存活细胞中，线粒体途径被激活并出现促淋巴样转录程序，提示微小残留病和潜在未来耐药的机制。
背景：临床背景和未满足的需求
谱系不明确白血病是一种罕见的血液恶性肿瘤，其特征是同时表达来自多个造血谱系的标志物和基因程序。这些疾病包括具有早期T细胞前体（ETP）表型和其他混合T淋巴/髓系表现的病例，临床上异质性强，通常对标准谱系定向治疗反应不佳。其中一部分白血病由BCL11B异常激活（称为BCL11B-a）定义，这赋予了干细胞/祖细胞免疫表型和混合淋巴/髓系基因表达谱。
激活的FLT3突变（例如，内部串联重复或激酶结构域突变）经常与BCL11B-a共存，为FLT3定向治疗提供了明确的理由。然而，针对BCL11B-a谱系不明确白血病的最佳靶向策略尚未确定。选择性的BCL-2抑制剂维奈克拉在几种髓系背景下显著改变了治疗方式（尤其是在与低甲基化剂联合用于老年/不适合急性髓系白血病时），而吉列替尼是一种已批准的FLT3抑制剂，已在复发/难治性FLT3突变AML中显示出单药活性。抗凋亡信号传导和FLT3驱动增殖之间的生物学相互作用表明双重靶向可能是协同的，但直到最近才进行系统评估。
研究设计和方法
蒙特菲奥里及其同事（Blood 2025）评估了维奈克拉加吉列替尼（VenGilt）在FLT3突变、BCL11B激活的谱系不明确白血病的临床前模型中的治疗潜力。该研究使用了一套互补的实验系统来捕捉疾病生物学和药物反应动力学：
– 多种代表BCL11B-a表型的细胞系的体外测定。
– 患者来源的异种移植（PDX）和其他体内小鼠模型，以评估抗白血病疗效和持久性。
– BH3谱型分析——一种功能性线粒体凋亡启动检测——以探究肿瘤内在对特定抗凋亡BCL-2家族蛋白的依赖性在治疗前后的变化。
– 长期单细胞RNA测序（scRNA-seq）以绘制治疗期间癌细胞的转录状态，并表征双治疗存活的残余群体。
临床前的主要终点包括肿瘤负荷测量、异种移植生存、凋亡诱导以及敏感性和耐药性的转录/功能相关性。
主要发现
联合治疗的整体疗效
– 在测试的临床前模型中，VenGilt产生的抗白血病活性明显大于单独使用维奈克拉或吉列替尼。虽然单药反应在不同模型之间存在差异，但联合治疗在体内均匀产生深度细胞减少和持久反应。
BH3谱型分析的机制见解
– BH3谱型分析显示，基线线粒体启动在不同模型之间有所不同。一些白血病主要依赖BCL-2，因此对维奈克拉单药治疗敏感；其他则依赖于替代抗凋亡蛋白（尤其是MCL-1和/或BCL-XL），尽管FLT3突变状态相似，但对单药维奈克拉耐药。
– 加入吉列替尼似乎将促凋亡和抗凋亡信号的平衡转向有利于BCL-2介导的凋亡的状态，有效地克服了维奈克拉不敏感模型中的内在耐药性。从机制上讲，FLT3抑制可能减少了维持替代BCL-2家族依赖性的生存信号（例如，下游STAT5或MAPK通路），从而重新启动线粒体以通过BCL-2抑制触发细胞死亡。
残余疾病的单细胞转录组学
– 长期scRNA-seq识别出在VenGilt暴露后持续存在的少量细胞亚群。这些罕见的幸存者显示线粒体和氧化磷酸化途径上调，提示代谢适应作为生存机制。
– 幸存细胞还表现出富集的促淋巴样转录特征，尽管使用了针对髓系靶点的药物，这表明残余疾病生物学中的谱系可塑性和淋巴样基因程序。
对耐药和复发的影响
– 残余细胞中线粒体途径激活和促淋巴样状态的收敛指向两个非互斥的耐药轴：代谢重编程（可减弱凋亡）和谱系转换/可塑性（可能使细胞逃避谱系偏向治疗）。
– 这些数据表明，完全根除BCL11B-a白血病可能需要解决凋亡阈值（例如，联合靶向多个BCL-2家族蛋白或添加破坏线粒体功能的药物）和谱系可塑性亚克隆（通过免疫疗法或谱系透明的细胞毒性方案）的方法。
安全性考虑
– 该研究是临床前研究，未提供组合治疗的全面安全性概况。潜在的重叠毒性——最重要的是骨髓抑制和感染风险——需要在早期临床研究中仔细评估。已知的维奈克拉和吉列替尼的毒性（例如，中性粒细胞减少、维奈克拉的肿瘤溶解风险；吉列替尼的转氨酶升高和QT效应）应指导监测计划。
专家评论和机制视角
生物学可信度
– 维奈克拉和吉列替尼在FLT3突变、BCL11B-a白血病中的协同活性与既定的生物学原理一致：致癌FLT3信号传导维持增殖和生存途径，可以支持替代的抗凋亡依赖性；抑制FLT3去除生存线索，可以降低凋亡阈值，从而使细胞对BCL-2抑制敏感。
– BH3谱型分析——一种功能性线粒体凋亡准备检测——提供了一个实用的生物标志物，可以解释异质性反应，并可以开发为伴随诊断，以识别最有可能从VenGilt获益的患者。
临床先例和类比
– 维奈克拉组合已经改变了老年/不适合AML的管理，与低甲基化剂联合使用时，通过将BCL-2抑制与调节生存信号的药物联合使用，改善了结果（DiNardo等，N Engl J Med 2020）。
– 吉列替尼单药治疗延长了复发/难治性FLT3突变AML的生存期（Perl等，N Engl J Med 2019）。当前的临床前数据显示，将这两种靶向药物联合使用可能特别有效于生物学上不同的FLT3突变、谱系不明确白血病亚群。
局限性和未解决的问题
– 研究结果是临床前的，需要在人类中确认。关键不确定性包括组合的耐受性（特别是在重度预处理的患者中）、最佳剂量和给药顺序（同时给药与先导给药）以及反应的持久性。
– 残余细胞中谱系可塑性和线粒体适应的分子基础需要进一步研究；具体而言，这些变化是由预先存在的亚克隆的选择还是由治疗诱导的转录重组驱动。
转化路线图：从实验室到临床
临床转化的重点要素
– 患者选择：试验应纳入由BCL11B激活和FLT3突变定义的谱系不明确白血病患者。如果可行，应将BH3谱型分析和基线scRNA-seq作为相关研究，以匹配生物学与反应。
– 早期试验设计：一项1/2期研究评估VenGilt的安全性、推荐的2期剂量、药效学和初步疗效是下一步的适当步骤。队列可能包括不适合强化化疗的新诊断患者和复发/难治性疾病。
– 相关终点：动态BH3谱型分析、连续scRNA-seq、监测新出现的FLT3耐药突变和MRD评估（流式细胞术和分子）应优先进行，以了解反应和耐药的机制。
– 安全性监测：鉴于已知的毒性特征，应采取主动的肿瘤溶解预防措施、强化血液学和感染监测以及ECG/肝功能监测。
潜在的组合策略和下一步
– 对于存在残余MCL-1或BCL-XL依赖性的病例，添加MCL-1抑制剂（正在临床开发中）或使用下调MCL-1的药物可能是合理的。然而，任何三联疗法必须权衡累加的骨髓抑制。
– 探索基于免疫的巩固治疗——例如，谱系无关的抗体或细胞疗法——可以减轻谱系可塑性残余克隆的风险。
结论
蒙特菲奥里等人的临床前研究表明，维奈克拉联合吉列替尼在FLT3突变、BCL11B-a谱系不明确白血病模型中实现了强大的抗白血病活性。功能性BH3谱型分析和单细胞转录组学提供了对单药治疗异质性反应和残余疾病生物学的机制见解。这些数据支持迅速的临床评估，通过精心设计的试验来定义安全性、最佳剂量、反应的生物标志物以及防止或克服由线粒体适应或谱系可塑性驱动的残余疾病的战略。
资助和临床试验注册
该研究发表在《血液》杂志（Montefiori等，2025）。资金来源和披露信息列在手稿中。截至发表时，VenGilt已被建议在这一疾病亚群中进行临床评估；论文中没有报告与BCL11B-a谱系不明确白血病相关的VenGilt试验的具体临床试验注册号。计划进行临床转化的研究人员和赞助商应在clinicaltrials.gov上注册后续试验。
精选参考文献
– Montefiori LE, Iacobucci I, Gao Q, 等. 维奈克拉联合吉列替尼在FLT3突变、BCL11B-a谱系不明确白血病的临床前模型中有效。Blood. 2025年11月6日;146(19):2350-2356. doi: 10.1182/blood.2025028985. PMID: 40811853; PMCID: PMC12377505.
– Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, 等. 吉列替尼或化疗治疗复发或难治性FLT3突变AML。N Engl J Med. 2019;381(18):1728-1740. doi:10.1056/NEJMoa1902688.
– DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, 等. 阿扎胞苷和维奈克拉治疗初治急性髓系白血病。N Engl J Med. 2020;383(7):617-629. doi:10.1056/NEJMoa2012971.