背景
急性髓系白血病（AML）和高风险骨髓增生异常综合征（MDS）仍然是治疗中的挑战，尤其是在异基因造血干细胞移植（alloHCT）后复发。尽管移植技术有所进步，但约有40-50%的患者会出现疾病复发，且有效的挽救选择有限。CD33是一种表达在髓系原始细胞上的唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素，已成为免疫治疗的一个有希望的靶点，尽管之前的抗体治疗方法效果有限。这一未满足的需求推动了VCAR33的发展，这是一种供者来源的CD33定向嵌合抗原受体（CAR）T细胞产品，旨在进行长期的抗白血病监测。
研究设计
这项1/2期临床试验评估了VCAR33在异基因造血干细胞移植（alloHCT）后复发或可测量残留病灶（MRD）阳性的CD33+ AML/MDS成人患者中的应用。研究采用剂量递增设计，根据疾病负担分为两个组别：A组包括≥5%骨髓原始细胞的患者（n=7），B组包括<5%原始细胞或MRD阳性的患者（n=8）。计划了三个剂量水平：DL1（1×10^6 CAR+ T细胞/kg），DL2（3×10^6），和DL3（1×10^7）。由于非安全性原因，试验在达到DL3之前提前终止，最大耐受剂量未能确定。主要终点包括安全性和可行性，次要终点评估扩增动力学和抗白血病活性。
关键发现
安全性概况
VCAR33表现出可控的毒性，93.3%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS）（均为<3级）。26.7%的病例观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（1例≥3级）。一名患者（6.7%）在输注后28天内发生3级急性移植物抗宿主病。值得注意的是，没有出现剂量限制性毒性和与治疗相关的死亡。
药效学
93.3%的患者出现短暂的CAR T细胞扩增，通常在第7-14天达到峰值。持久性有限，符合异基因CAR T细胞产品的特点。
疗效
总体缓解率为20%（3/15患者）。在A组（高疾病负担）中，两名患者达到完全缓解伴不完全计数恢复。一名B组患者达到MRD清除。研究的早期终止阻碍了对剂量-反应关系的明确评估。
专家评论
结果表明，VCAR33可能为预防alloHCT后的复发提供一种新的方法，特别是考虑到可以使用供者来源的细胞而无需额外的制造延迟。然而，观察到的有限持久性引发了关于反应持续时间的问题。将VCAR33与现有的维持策略结合或探索重复给药可能提高疗效。有利的安全性支持进一步开发，但优化细胞持久性仍是优先事项。
结论
这项首次人体研究表明，供者来源的抗CD33 CAR T细胞疗法在移植后高风险AML/MDS中具有可行性和可接受的毒性。虽然反应较为温和，但该方法值得进一步研究，特别是在MRD导向的环境中或与其他治疗药物联合使用。未来的研究应探讨增强持久性的策略，并评估相对于移植的最佳时机。
资金和注册
本试验由国家癌症研究所和行业合作伙伴资助。注册于ClinicalTrials.gov（#NCT05984199）。