亮点
- 古塞库单抗在中重度克罗恩病和溃疡性结肠炎的诱导和维持治疗中，对安慰剂和活性对照药均显示出显著的疗效。
- 疗效在静脉诱导和皮下维持治疗方案中保持一致。
- 安全性良好，与先前适应症一致，严重不良事件发生率低。
临床背景与疾病负担
克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）是慢性、复发性的炎症性肠病（IBD），给患者带来显著的病态、生活质量下降和医疗成本增加。尽管生物疗法取得了进展，但仍有相当比例的中重度IBD患者存在疾病控制不佳、治疗不耐受或失去反应的情况。因此，迫切需要新的、有效且安全的治疗选择。
研究方法
三项关键的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究（GALAXI-2、GALAXI-3 和 GRAVITI 用于CD；QUASAR 用于UC）评估了古塞库单抗（一种抗IL-23单克隆抗体）在中重度IBD成人患者中的疗效和安全性。
在GALAXI-2和GALAXI-3中，1048名中重度CD成人患者被随机分配（2:2:2:1）至：
– 古塞库单抗200毫克IV在第0、4、8周，然后每4周200毫克SC（Q4W）
– 古塞库单抗200毫克IV在第0、4、8周，然后每8周100毫克SC（Q8W）
– 乌司奴单抗IV诱导/SC维持（活性对照药）
– 安慰剂
GRAVITI研究随机分配了347名成人患者至：
– 古塞库单抗400毫克SC Q4W诱导，然后100毫克SC Q8W维持
– 古塞库单抗400毫克SC Q4W诱导，然后200毫克SC Q4W维持
– 安慰剂
QUASAR招募了701名中重度UC成人患者进行诱导治疗（古塞库单抗200毫克IV或安慰剂），随后568名应答者进入维持治疗（古塞库单抗200毫克SC Q4W、100毫克SC Q8W或安慰剂）。
主要终点包括特定时间点（第12、24和48周）的临床应答/缓解和内镜应答/缓解。
主要发现
克罗恩病（GALAXI-2、GALAXI-3、GRAVITI）：
– 在GALAXI-2和GALAXI-3中，两种古塞库单抗方案在第12周的临床应答和第48周的临床缓解方面均优于安慰剂（GALAXI-2：55%和49% vs 12% [安慰剂]；调整后差异43%和38%；p<0.0001）。
– 第48周的内镜应答在古塞库单抗组显著更高（GALAXI-2：38-39% vs 5% [安慰剂]；GALAXI-3：34-36% vs 6% [安慰剂]；所有p<0.0001）。
– 严重的不良事件在古塞库单抗200毫克组（7%）中较少见，而安慰剂组为15%，乌司奴单抗组为12%。未报告死亡病例。
– 在GRAVITI中，第12周时，古塞库单抗400毫克组的临床缓解率为56.1%，而安慰剂组为21.4%（Δ=34.9%；p<0.001）。第48周时，临床缓解率分别为60.0%（100毫克Q8W）和66.1%（200毫克Q4W）vs 17.1%（安慰剂；两者p<0.001）。第48周的内镜应答率在古塞库单抗组也显著更高（44.3–51.3% vs 6.8%）。
– 疗效在生物制剂初治和经治患者中保持一致。
– 不良事件发生率在古塞库单抗和安慰剂组之间相似。
溃疡性结肠炎（QUASAR）：
– 在诱导治疗第12周，古塞库单抗治疗组的临床缓解率为23%，而安慰剂组为8%（调整后差异15%，95% CI 10–20；p<0.0001）。
– 在维持治疗第44周，缓解率分别为50%（200毫克Q4W）和45%（100毫克Q8W）vs 19%（安慰剂；调整后差异分别为30%和25%；两者p<0.0001）。
– 安全性良好，治疗组和安慰剂组之间的不良事件发生率相似。未观察到新的安全性信号。
机制见解
古塞库单抗选择性靶向白细胞介素-23（IL-23）的p19亚基，这是一种通过调节辅助T细胞17（Th17）功能和黏膜炎症参与IBD发病机制的细胞因子。这种靶向抑制被认为可以产生临床和内镜改善，如上述试验所示。
专家评论
领先的IBD专家强调了这些结果的重要性，指出古塞库单抗为难治性或控制不佳的IBD患者提供了急需的有效且耐受性良好的替代治疗。其在抗TNF经治和初治人群中的疗效支持其在临床实践中的广泛应用。
争议或局限性
– 尽管结果稳健，但仍需要超过48周的长期数据来确定持续的疗效和安全性。
– 既往生物制剂失败、联合使用免疫抑制剂和肠外表现的亚组分析有限。
– 与乌司奴单抗的比较虽然有价值，但没有解决与其他新的IL-23或JAK抑制剂的头对头性能比较。
结论
古塞库单抗通过静脉或皮下途径给药，在中重度克罗恩病和溃疡性结肠炎的诱导和维持缓解中是一种高效且安全的选择。这些数据支持将其纳入IBD的治疗算法，有待进一步的长期真实世界证据和比较研究。
参考文献
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