亮点
- 高选择性的酪氨酸激酶2 (TYK2) 抑制剂ICP-332，在仅4周时，80毫克剂量组的EASI-75反应率（64%）显著优于安慰剂组（8%）。
- 治疗导致80毫克剂量组的EASI评分显著降低了78.2%，表明快速的临床起效。
- 其安全性特征主要表现为轻至中度的治疗出现的不良事件 (TEAEs)，未报告典型的非选择性JAK抑制剂引起的严重系统性并发症。
- 选择性TYK2抑制代表了一种靶向治疗策略，可能避免与泛JAK抑制相关的血液学和代谢副作用。
背景
特应性皮炎 (AD) 是一种慢性、反复发作的炎症性皮肤病，特征为剧烈瘙痒、皮肤屏障功能受损和复杂的免疫介导发病机制。中重度AD的标准治疗已从广谱免疫抑制剂发展到靶向生物制剂（如度普利尤单抗、特拉洛库马布）和口服Janus激酶 (JAK) 抑制剂（如阿布西替尼、乌帕达西替尼）。然而，尽管泛JAK抑制剂非常有效，但其对JAK1、JAK2和JAK3通路的抑制可能导致脱靶效应，包括细胞减少、血脂升高和静脉血栓栓塞 (VTE) 风险增加。
酪氨酸激酶2 (TYK2) 是JAK家族的一员，特异性地介导白细胞介素 (IL)-12、IL-23和I型干扰素 (IFN) 的信号传导。重要的是，TYK2不参与IL-2、IL-4或促红细胞生成素的信号传导，这些信号由其他JAK亚型介导。通过选择性靶向TYK2，ICP-332旨在抑制AD中心的促炎级联反应，同时最小化更广泛的JAK抑制带来的全身风险。本综述分析了最近发表的关于ICP-332临床应用的II期数据（NCT05702268）。
主要内容
研究设计和患者人群
这项随机、双盲、安慰剂对照的II期试验在中国19个专业中心进行。研究纳入了75名成人（18-75岁），确诊为中重度AD至少一年。参与者需要有对局部治疗反应不佳的历史。基线特征显示平均年龄为37-44岁，男性占多数（72%）。患者以1:1:1的比例随机分配接受80毫克ICP-332、120毫克ICP-332或安慰剂，每日一次，持续4周。
疗效结果：快速且显著的反应
ICP-332的疗效主要通过湿疹面积和严重程度指数 (EASI) 进行评估。在4周时，两个剂量组均显示出相对于安慰剂统计学显著且临床上有意义的改善：
- EASI百分比变化： 80毫克组减少了78.2%，120毫克组减少了72.5%，而安慰剂组仅减少了16.7%（P < .001）。
- EASI-75达成： 80毫克组和120毫克组中64.0%的患者达到EASI-75，比安慰剂组高出56.0%。
- 研究者全球评估 (vIGA-AD)： 成功（评分为0或1且≥2分改善）在80毫克组中显著更高（36.0%），而安慰剂组为4.0%（P = .005）。
值得注意的是，80毫克剂量在某些参数上似乎略优于120毫克剂量，这可能表明最大疗效可能在较低剂量阈值下达到，或者反映了II期研究的小样本量限制。
安全性和耐受性特征
该试验的主要结局是安全性。80毫克组中有76%的患者和120毫克组中有75%的患者出现TEAEs，而安慰剂组为68%。关键观察结果包括：
- 严重性： 所有不良事件均被归类为轻度（1级）或中度（2级）。未报告严重不良事件 (SAEs) 或死亡。
- 常见不良事件： 最常见的实验室异常是血纤维蛋白原减少（80毫克组为44%，120毫克组为21%）。这一发现需要在更大的队列中进一步调查，以确定其对凝血的临床意义。
- 无类别相关风险： 重要的是，试验期间未观察到带状疱疹、结核病、主要不良心血管事件 (MACE) 或VTE病例。
专家评论
机制选择性和临床意义
ICP-332的结果非常令人鼓舞，尤其是在“选择性”的视角下。通过抑制TYK2，ICP-332调节IL-23/Th17轴和IFN-α信号传导，这些因素逐渐被认为与AD的传统Th2途径一起发挥作用。其疗效数据与已建立的JAK1抑制剂如乌帕达西替尼相当，但4周的安全性特征表明其具有更清洁的特征，这可能是因为避免了JAK2和JAK3的抑制。
争议和局限性
一个主要讨论点是血纤维蛋白原减少。虽然在本试验中较为常见，但TYK2抑制与纤维蛋白原水平之间的机制尚未完全阐明，尚不清楚这是否构成长期出血风险，或只是短暂且无临床意义的实验室发现。此外，4周的持续时间对于像AD这样的慢性疾病来说非常短。纵向数据对于确认反应的持久性和监测延迟出现的毒性和感染风险至关重要。
与德克瓦替尼的比较
正如德克瓦替尼（首个获批用于银屑病的TYK2抑制剂）所显示的，这类药物相比泛JAK抑制剂具有独特的安全性特征。ICP-332在AD中的表现表明，TYK2抑制可能是多种T细胞介导的皮肤病的跨适应症策略。然而，需要与度普利尤单抗或JAK1抑制剂进行头对头试验，以确定其在治疗算法中的确切位置。
结论
ICP-332的II期试验表明，选择性TYK2抑制是一种强大且通常耐受良好的治疗中重度特应性皮炎的方法。在一个月内EASI评分降低超过70%，ICP-332作为III期开发的候选药物前景广阔。未来的研究必须关注长期安全性、纤维蛋白原变化的临床意义以及在全球不同人群中除初始中国队列外的药物疗效。
参考文献
- Xu J, Zhang L, Liang Y, et al. Safety and Efficacy of ICP-332 for Moderate to Severe Atopic Dermatitis: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2026 Jan 14. doi: 10.1001/jamadermatol.2025.5295. PMID: 41533373.
- Armstrong AW, et al. Deucravacitinib in Plaque Psoriasis: 2-Year Results From the Phase 3 POETIC Trials. J Am Acad Dermatol. 2023.
- Bieber T. Atopic dermatitis: an expanding therapeutic pipeline for a complex disease. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(1):21-40.