CT0590：三重基因敲除异体 BCMA CAR T 疗法推动多发性骨髓瘤与浆细胞白血病治疗进展

亮点

• CT0590 是一种三重基因敲除的同种异体 BCMA CAR T 细胞治疗，旨在克服宿主抗移植物免疫反应，并通过 NKG2A 装甲设计抵御 NK 细胞介导的杀伤。
• 临床前研究显示，该疗法对宿主 NK 细胞的抵抗能力显著增强，且在体内具有较强的抗骨髓瘤活性。
• 在一项首次人体、1 期研究中，共纳入 5 例接受过大量既往治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤和浆细胞白血病患者，CT0590 显示出良好的安全性，未见移植物抗宿主病（GVHD）或剂量限制性毒性。
• 临床应答包括严格完全缓解，且缓解持续超过 20 个月；应答者体内普遍可见较高的 CAR T 细胞扩增，并伴有 NK 细胞基线 NKG2A 高表达。

研究背景

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）仍是一种不可治愈的血液恶性肿瘤，其特征为骨髓内克隆性浆细胞增殖。尽管靶向治疗和自体 CAR T 细胞治疗取得进展，许多复发/难治性多发性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM）患者最终仍会复发或对治疗产生耐药。异体 CAR T 细胞治疗作为一种现成可用（off-the-shelf）的替代方案，具有规避生产延迟、提升可扩展性的潜力，但宿主抗移植物反应（host-versus-graft reaction，HVGR），尤其是宿主自然杀伤（natural killer，NK）细胞的攻击，在此场景下构成了疗效和安全性的主要障碍。

B 细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）是经验证且具有临床相关性的骨髓瘤 CAR T 治疗靶点，因为其在恶性浆细胞上高表达。然而，使用异体 CAR T 细胞需要采取策略以逃避免疫排斥，包括抵御 NK 细胞介导的杀伤，因为后者会限制输注细胞的植入和持续存在。

本研究评估了 CT0590，这是一种新型三重基因敲除的异体 BCMA 靶向 CAR T 产品，同时工程化表达嵌合型 NKG2A 受体，旨在通过赋予其对宿主 NK 细胞细胞毒性的抵抗能力来规避 HVGR。该研究包括该策略的临床前验证，并报告了首次人体临床数据。

研究设计

CT0590 是一种基因工程化异体 CAR T 细胞产品，具有三重基因敲除以降低免疫原性和异体反应性，同时表达双特异性 CAR，靶向 BCMA，并整合 NKG2A 以对抗宿主 NK 细胞杀伤。

临床前研究包括体外细胞毒性实验和小鼠异种移植模型，用于评估对 NK 细胞介导杀伤的抵抗能力及抗肿瘤疗效。这些研究为后续临床测试提供了设计依据和理论基础。

1 期临床试验（NCT05066022）共纳入 5 例患者：4 例复发/难治性多发性骨髓瘤，1 例原发性浆细胞白血病（primary plasma cell leukemia，pPCL）。关键入组标准包括疾病经多线治疗后仍处于重度预处理状态以及存在可测量的恶性肿瘤。研究通过剂量递增和安全性评估来考察耐受性、剂量限制性毒性、移植物抗宿主病（GVHD）以及治疗相关不良事件。

研究终点包括安全性和耐受性、通用型 CAR T 细胞的扩增与持续存在、依据国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group）标准的临床应答（如严格完全缓解［stringent complete response，sCR］）以及应答持续时间。

主要发现

临床前结果：
– 与未修饰的异体 CAR T 细胞相比，CT0590 CAR T 细胞对宿主 NK 细胞介导的杀伤表现出显著抵抗能力。
– 在体内异种移植模型中，与对照相比，双靶向 BCMA-NKG2A CAR T 细胞可显著促进肿瘤消退并延长生存期。

临床结果：
– 该疗法耐受性良好，所有患者均未出现剂量限制性毒性、治疗相关死亡或 GVHD。
– 在接受治疗的 5 例患者中，3 例获得确认应答，其中 2 例达到严格完全缓解；1 例 RRMM 患者在数据截止时已维持 sCR 超过 23 个月，pPCL 患者已维持 sCR 20 个月。
– 应答者体内 CAR T 细胞扩增显著，最大浓度超过每微克基因组 DNA 280,000 拷贝，提示体内增殖有效。
– 与无应答者相比，应答者 NK 细胞的基线 NKG2A 表达更高，支持 NKG2A 介导的保护作用与临床获益之间存在机制关联。

安全性：
– 尽管为异体来源，仍未见 GVHD，提示宿主抗移植物相关免疫并发症得到有效缓解。
– 未观察到剂量限制性毒性或治疗相关死亡，提示该早期临床试验具有良好的安全性特征。

专家点评

CT0590 的开发代表了异体 CAR T 细胞治疗中应对宿主抗移植物排斥这一关键难题的重要创新。通过靶向 NK 细胞上的已知抑制性检查点 NKG2A，工程化 CAR T 细胞能够逃避免疫细胞毒作用，从而提高持续性和抗肿瘤疗效。这也与越来越多的证据相一致，即调控先天免疫检查点可增强细胞治疗的持久性。

尽管临床数据仍属初步，且样本量较小，但在接受过重度既往治疗的患者中观察到持久的严格完全缓解，尤其是在治疗困难的 pPCL 亚组中，仍具有较强的说服力。值得注意的是，未见 GVHD，这与异基因造血细胞移植及第一代异体 CAR T 研究中长期存在的较高风险形成鲜明对比。

局限性包括样本量较小以及处于早期研究阶段，因此仍需更大规模试验来确认安全性和有效性、探索最佳剂量，并进一步明确其在不同骨髓瘤亚型中的适用范围。此外，基线 NKG2A 表达作为应答生物标志物的发现颇具启发性，值得开展前瞻性验证。

将三重基因敲除策略与 NKG2A CAR 装甲相结合，可能为其他恶性肿瘤中的异体细胞治疗提供范式，并有望解决一项重要的转化医学障碍。

结论

CT0590 是一种新型三重基因敲除、同时靶向 BCMA 和 NKG2A 的异体 CAR T 细胞治疗，在 RRMM 和 pPCL 中显示出令人鼓舞的临床前及早期临床疗效。该策略可有效规避 NK 细胞介导的排斥反应，并且在无 GVHD 的情况下表现出良好的安全性。持久的严格完全缓解提示其有望改善重度既往治疗骨髓瘤患者的预后。为确立 CT0590 作为一种具有变革潜力的现成可用免疫治疗方案，仍需继续开展临床开发并验证 NKG2A 表达作为预测性生物标志物的价值。

资金支持与临床试验注册

本研究由原始发表中列出的作者所属机构提供支持并开展。该临床试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT05066022。

参考文献

1. Jin S, Liao Z, Yan S, et al. A novel triple-knockout allogeneic BCMA CAR T-cell therapy (CT0590) for multiple myeloma: preclinical and phase 1 study. Blood. 2026;148(10):1251-1262. PMID: 42275247.

2. Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2021;384(8):705-716.

3. Köhler AM, Waisman A, Maurer A, Wölfl M. Natural killer cells and their role in transplant rejection and tolerance: a focus on NK cell inhibition pathways. Front Immunol. 2021;12:657215.

4. Demaria O, Cornen S, Daëron M, et al. Harnessing innate immunity in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2019;19(3):173-182.