亮点
最近的III期证据表明，在接受基于曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中，Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）显著延长了总生存期，与Ramucirumab加Paclitaxel相比。其安全性可管理，主要表现为间质性肺病（ILD）的风险，但大多数为低级别。来自日本的真实世界数据进一步证实了其在常规临床实践中的有效性和安全性。
临床背景与疾病负担
胃癌仍然是全球健康挑战，尤其是转移性或不可切除的疾病预后较差。大约15-20%的胃和胃食管交界处（GEJ）腺癌过表达人表皮生长因子受体2（HER2），这是预测对HER2靶向治疗反应的生物标志物。一线治疗通常包括曲妥珠单抗联合化疗。然而，二线治疗选择有限，无论HER2状态如何，Ramucirumab加Paclitaxel是标准选择。Trastuzumab Deruxtecan作为一种针对HER2的抗体-药物偶联物，为这一人群提供了新的治疗范式，满足了未满足的医疗需求。
研究方法
一项国际、随机、III期试验（DESTINY-Gastric04, NCT04704934）纳入了494名经肿瘤活检确认HER2阳性的转移性胃或GEJ腺癌患者，这些患者在接受基于曲妥珠单抗的治疗后进展。参与者被随机分配接受Trastuzumab Deruxtecan（6.4 mg/kg静脉注射）或Ramucirumab加Paclitaxel作为二线治疗。主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、确认的客观缓解率（ORR）、疾病控制率、缓解持续时间和安全性结果。同时，日本的一项回顾性队列研究（EN-DEAVOR）评估了312名HER2阳性不可切除的晚期或复发性胃/GEJ腺癌患者在接受化疗后进展时，使用Trastuzumab Deruxtecan的真实世界有效性和安全性，评估了OS、真实世界PFS（rwPFS）、治疗失败时间（TTF）、ORR和不良事件（AE）概况。
关键发现
在DESTINY-Gastric04试验中，Trastuzumab Deruxtecan组的中位OS为14.7个月，而Ramucirumab加Paclitaxel组为11.4个月（死亡风险比[HR] 0.70；95%置信区间[CI] 0.55至0.90；P=0.004），表明死亡风险降低了30%。中位PFS也显著改善（进展或死亡的HR 0.74；95% CI 0.59至0.92）。Trastuzumab Deruxtecan组的确认客观缓解率为44.3%，而Ramucirumab加Paclitaxel组为29.1%，显示了增强的肿瘤控制效果。两组中超过90%的患者发生了与药物相关的不良事件（AEs），其中3级或更高级别的AEs分别发生在50.0%和54.1%的患者中。重要的是，Trastuzumab Deruxtecan组中有13.9%的患者发生了由药物引起的间质性肺病或肺炎，主要是1级或2级，而Ramucirumab加Paclitaxel组为1.3%。
在EN-DEAVOR真实世界队列中，中位OS为8.9个月（95% CI 8.0-11.0），rwPFS为4.6个月（95% CI 4.0-5.1），TTF为3.9个月（95% CI 3.4-4.2）。有可测量病变的患者的客观缓解率为42.9%，与临床试验数据高度一致。3级或更高级别的不良事件影响了48.4%的患者，5级事件影响了2.6%的患者。由于AEs导致的剂量调整较为常见，但没有出现新的安全信号，这支持了Trastuzumab Deruxtecan在常规实践中的耐受性。
机制见解
Trastuzumab Deruxtecan是一种结合了人源化抗HER2抗体和强效拓扑异构酶I抑制剂负载的抗体-药物偶联物，通过可裂解连接子连接。这种设计使得药物能够靶向递送并内化到HER2表达的肿瘤细胞中，实现选择性细胞毒性。其疗效优于靶向血管生成和微管动力学的Ramucirumab加Paclitaxel，可能归因于这种直接的肿瘤靶向机制。观察到的ILD风险被认为与细胞毒性负载的脱靶肺毒性和免疫介导机制有关。
争议与局限性
尽管Trastuzumab Deruxtecan提高了生存率，但ILD仍是一个临床上相关的毒性，需要密切监测和早期干预。III期试验纳入了在基于曲妥珠单抗的治疗后进展且HER2阳性的患者，这可能限制了其在更广泛人群中的推广。此外，日本真实世界队列中的中位OS较III期试验报告的短，可能反映了患者特征、表现状态或治疗环境的差异。需要进一步的研究来优化患者选择、管理毒性和评估联合策略。
结论
Trastuzumab Deruxtecan为HER2阳性转移性胃或胃食管交界处腺癌患者在曲妥珠单抗治疗失败后的治疗带来了显著的治疗进展，显示出优于标准二线治疗Ramucirumab加Paclitaxel的总生存期和缓解率。其安全性，包括可管理的ILD风险，支持其在临床实践中的应用。真实世界证据进一步验证了临床试验结果，巩固了Trastuzumab Deruxtecan作为这一高需求患者群体中的重要治疗选项的地位。
参考文献
Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. doi:10.1056/NEJMoa2503119 IF: 78.5 Q1
Kawakami H, Nakanishi K, Makiyama A, et al. Real-world effectiveness and safety of trastuzumab-deruxtecan in Japanese patients with HER2-positive advanced gastric cancer (EN-DEAVOR study). Gastric Cancer. 2025;28(1):51-61. doi:10.1007/s10120-024-01555-w IF: 5.1 Q1