亮点
- 与曲妥珠单抗美坦新（T-DM1）相比，Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 将无侵袭性疾病复发或死亡的风险降低了 53%。
- T-DXd 组的 3 年无侵袭性疾病生存率 (iDFS) 为 92.4%，而 T-DM1 组为 83.7%。
- T-DXd 在关键次要终点上的获益一致，包括无病生存期和无远处复发生存期。
- 间质性肺病 (ILD) 仍然是一个重要的安全性问题，发生在 9.6% 接受 T-DXd 治疗的患者中，需要严格的临床监测。
残留 HER2 阳性乳腺癌的未满足需求
HER2 阳性 (HER2+) 早期乳腺癌的治疗格局已因新辅助系统疗法而改变。在新辅助治疗后达到病理完全缓解 (pCR) 是长期预后的有力预测指标。然而，相当一部分患者未能达到 pCR，在手术时有残留的浸润性疾病。这些患者面临更高的疾病复发和死亡风险。
多年来，对于有残留疾病的患者，标准治疗一直是曲妥珠单抗美坦新 (T-DM1)，这是基于具有里程碑意义的 KATHERINE 试验，该试验显示其疗效优于单独使用曲妥珠单抗。尽管取得了这一进展，许多患者仍然经历复发，特别是那些具有高危特征（如淋巴结阳性疾病或大残留肿瘤负担）的患者。迫切需要更有效的治疗选择，以进一步降低这一高危人群的复发风险。
DESTINY-Breast05：研究设计和参与者特征
DESTINY-Breast05 试验 (NCT04622319) 是一项 III 期、开放标签、随机、国际研究，旨在评估在新辅助后设置中，Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 是否能提供优于 T-DM1 的更好结局。T-DXd 是一种下一代抗体药物偶联物 (ADC)，由人源化抗 HER2 IgG1 单克隆抗体、可裂解的四肽连接子和强效拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷组成。
研究人群和随机化
该试验纳入了 1,635 名 HER2 阳性乳腺癌患者，这些患者在接受至少六个周期的新辅助治疗（包括 HER2 靶向药物）后，乳腺或腋窝淋巴结中仍有残留的浸润性疾病。具体而言，该研究针对的是高危队列：手术时淋巴结阳性的患者或诊断时无法手术的患者。参与者以 1:1 的比例随机分配接受 T-DXd (5.4 mg/kg) 或 T-DM1 (3.6 mg/kg) 静脉注射，每三周一次。
终点
主要终点是无侵袭性疾病生存期 (iDFS)，定义为从随机分组到首次发生同侧浸润性乳腺肿瘤复发、同侧区域浸润性乳腺癌复发、远处复发、对侧浸润性乳腺癌或任何原因死亡的时间。关键次要终点包括无病生存期 (DFS)、总生存期 (OS) 和安全性。
疗效结果：生存的新基准
DESTINY-Breast05 的结果可能标志着高危早期乳腺癌管理的范式转变。在中位随访约 30 个月时，疗效数据在所有主要和次要指标上均有利于 T-DXd。
无侵袭性疾病生存期 (iDFS)
在 T-DXd 组中，51 名患者 (6.2%) 发生了 iDFS 事件，而 T-DM1 组中有 102 名患者 (12.5%)。这相当于风险比 (HR) 为 0.47 (95% 置信区间 [CI]，0.34 至 0.66；P < 0.001)。T-DXd 组的 3 年 iDFS 率为 92.4%，而 T-DM1 组为 83.7%，绝对改善了 8.7 个百分点。这种 53% 的无侵袭性复发或死亡风险降低在临床上意义重大，尤其是考虑到 T-DM1 已经是一种非常有效的标准治疗。
次要结局
获益还扩展到了无病生存期，风险比为 0.47 (95% CI, 0.34 至 0.66)。T-DXd 组的 3 年 DFS 率为 92.3%，而 T-DM1 组为 83.5%。此外，T-DXd 在减少远处复发方面显示出令人鼓舞的趋势，远处复发是乳腺癌死亡的主要驱动因素。虽然总体生存数据仍在成熟中，但生存曲线的早期分离表明 T-DXd 组有稳健的长期获益。
安全性概况和不良事件管理
虽然 T-DXd 的疗效更优，但两种 ADC 的安全性特征存在显著差异，需要不同的临床管理策略。
常见毒性
接受 T-DXd 治疗的患者报告了更高的胃肠道和血液学毒性。T-DXd 组中最常见的不良事件是恶心 (71.3%)、便秘 (32.0%) 和呕吐 (31.0%)。中性粒细胞计数减少 (31.6%) 也很常见。相比之下，T-DM1 更常与实验室异常相关，特别是天冬氨酸氨基转移酶 (50.2%) 和丙氨酸氨基转移酶 (45.3%) 水平升高，以及血小板计数减少 (49.8%)。
间质性肺病 (ILD)
T-DXd 最重要的安全性问题是药物相关的间质性肺病或肺炎。在 DESTINY-Breast05 中，经裁定的药物相关 ILD 发生在 9.6% 的 T-DXd 组患者中，而 T-DM1 组为 1.6%。大多数 ILD 事件为低级别（1 级或 2 级）；然而，T-DXd 组发生了两例致命病例（5 级）。这突显了临床医生必须对呼吸症状保持高度怀疑，并严格遵守管理指南，包括对任何疑似 ILD 立即中断治疗并开始使用皮质类固醇。
专家评论：临床影响和实践转变
DESTINY-Breast05 试验可能会确立 T-DXd 作为有残留 HER2+ 疾病的高危患者首选的新辅助后治疗。T-DXd 超越 T-DM1 的生物学依据在于其高药物-抗体比（约为 8）和膜渗透性有效载荷，这允许“旁观者效应”。这种效应在残留疾病中尤为有用，因为这些疾病可能表现出异质性的 HER2 表达。
然而，从 T-DM1 转向 T-DXd 的早期阶段设置需要仔细考虑风险-收益比。对于非常少量的残留疾病（例如，孤立的肿瘤细胞或微转移）的患者，T-DXd 相较 T-DM1 的获益可能不那么明显，而 ILD 的风险可能在决策过程中占据更重要的位置。相反，对于本试验中研究的高危人群——淋巴结阳性疾病患者——近 9% 的 iDFS 绝对获益是令人信服的。
临床医生还必须考虑“财务毒性”和 T-DXd 强烈监测所需的基础设施。定期进行 CT 成像和主动管理恶心是 T-DXd 治疗方案的重要组成部分，这些可能与之前的 T-DM1 经验不同。
结论
DESTINY-Breast05 试验标志着乳腺癌研究的一个重要里程碑。通过证明与之前的标准治疗相比，复发风险降低了 53%，T-DXd 在 HER2 阳性早期乳腺癌的新辅助后设置中树立了新的疗效标杆。尽管间质性肺病的风险需要密切的临床监督，但无侵袭性疾病生存率的显著改善为高复发风险的患者带来了新的希望。未来的研究可能会集中在识别生物标志物以进一步优化患者选择，并探索 T-DXd 在更早线治疗中的应用。
资金来源和 ClinicalTrials.gov
DESTINY-Breast05 试验由第一三共和阿斯利康资助。临床试验注册号为 NCT04622319。
参考文献
Loibl S, Park YH, Shao Z, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Residual HER2-Positive Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Dec 10. doi: 10.1056/NEJMoa2514661. Epub ahead of print. PMID: 41370739.
von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380:617-628.
Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022;387:9-20.