亮点
– 双特异性HER2导向抗体偶联药物（ADC）TQB2102在四个随机新辅助队列（每组26例）中，针对II–III期HER2阳性乳腺癌患者，tpCR率为57.7%–76.9%。
– 更长的暴露时间（八周期）和更高剂量的队列趋势显示出更高的tpCR，其中队列2（6.0 mg/kg，8周期）的tpCR最高（76.9%）。
– 各队列的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率范围为23.1%至30.8%；未报告治疗相关死亡。
– 结果支持更大规模的随机试验，将TQB2102与标准曲妥珠单抗/帕妥珠单抗新辅助方案进行比较，并关注心脏和肺部安全性及长期结果。
背景和临床背景
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15–20%，在HER2定向治疗出现之前预后较差。单克隆抗体（如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）、抗体偶联药物（ADCs）和小分子的使用已经改变了预后。在新辅助治疗中，病理完全缓解（pCR）——手术时乳腺和淋巴结中无浸润性肿瘤——被用作临床目标和长期结果的监管/流行病学替代指标，特别是在侵袭性亚型（包括HER2阳性肿瘤）中。
尽管取得了进展，但仍存在未满足的需求：一些肿瘤对双重抗体疗法加化疗耐药，多药方案的毒性可能限制其使用。双特异性HER2导向ADC是一种新兴策略，旨在提高肿瘤靶向性和有效载荷递送，同时可能克服HER2表达的异质性。
研究设计
李等进行了一项随机、开放标签、多中心、II期试验（NCT06198751），纳入了II–III期HER2阳性乳腺癌患者。患者按激素受体状态分层，并按1:1比例随机分配至四个队列（每组26例）：
- 队列1：TQB2102 6.0 mg/kg 每3周一次，共6个周期
- 队列2：TQB2102 6.0 mg/kg 每3周一次，共8个周期
- 队列3：TQB2102 7.5 mg/kg 每3周一次，共6个周期
- 队列4：TQB2102 7.5 mg/kg 每3周一次，共8个周期
主要终点是各队列（每组26例）的总病理完全缓解（tpCR）率。统计计划定义为，如果tpCR的90% Clopper–Pearson精确二项式置信区间的下限超过40%（历史对照基准），则证明有效。安全终点包括根据CTCAE标准分级的治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率和严重程度。
关键发现
2024年2月5日至9月24日，共纳入104例患者（每组26例）。主要疗效和安全结果报告如下：
- 队列1（6.0 mg/kg × 6周期）：tpCR 57.7%（15/26；90% CI 43.2–71.3；P = .04）
- 队列2（6.0 mg/kg × 8周期）：tpCR 76.9%（20/26；90% CI 62.3–87.6；P < .01）
- 队列3（7.5 mg/kg × 6周期）：tpCR 61.5%（16/26；90% CI 46.5–74.8；P = .02）
- 队列4（7.5 mg/kg × 8周期）：tpCR 69.2%（18/26；90% CI 54.6–81.3；P < .01）
根据预设标准，所有队列均超过了40%的下限阈值；报告的P值表明tpCR率在统计上优于历史对照。数值上，队列2（6.0 mg/kg，8周期）达到最高的tpCR（76.9%）。从六个周期延长到八个周期似乎与两个剂量组（6.0 mg/kg：57.7% → 76.9%；7.5 mg/kg：61.5% → 69.2%）的更高tpCR相关，这表明累积暴露可能是重要的。
安全性
各队列的≥3级TRAE发生率相似：队列1，23.1%（6/26）；队列2，30.8%（8/26）；队列3，30.8%（8/26）；队列4，26.9%（7/26）。重要的是，未发生治疗相关死亡。已发表的摘要中未列出详细的器官特异性毒性谱；更长时间的随访和完整的安全性表格对于评估心脏毒性、间质性肺病/肺炎（某些HER2导向ADC的已知风险）、血液学毒性和神经病变至关重要。
解读和临床意义
TQB2102观察到的tpCR率具有临床意义，在几个队列中超过了常规曲妥珠单抗新辅助方案的历史对照基准。作为背景，曲妥珠单抗±帕妥珠单抗加化疗的新辅助试验报告的pCR率因方案和激素受体状态而异；汇总分析显示，更高的pCR转化为HER2阳性疾病的长期更大益处，支持pCR作为II期开发的合理中期终点（CTNeoBC汇总分析）。
双特异性HER2导向ADC的潜在机制优势包括通过同时结合两个HER2表位改善结合亲和力，促进在HER2表达异质性的肿瘤中内化和有效载荷递送。增强的细胞毒性有效载荷递送可能在不增加系统毒性的情况下提高肿瘤细胞杀伤效果，但后者需要验证。
比较考虑
这项II期研究未包括与标准新辅助方案（如紫杉烷+曲妥珠单抗±帕妥珠单抗）的直接对照组。因此，虽然tpCR率令人鼓舞，但直接比较的有效性和安全性尚未建立。观察到的≥3级TRAE发生率（约23–31%）通常见于强化新辅助方案，但需要详细毒性特征（心脏、肺、肝、血液学）以全面定义治疗指数。
专家评论和批判性评价
该研究的优势包括在剂量和持续时间队列中随机分配、与历史对照预设的统计阈值以及多中心实施。发现延长周期从六个到八个可以增加tpCR——尤其是在6.0 mg/kg剂量下——这是一个假设生成的结果，表明ADC在新辅助设置中的剂量/持续时间优化可能是关键。
需要注意的关键局限性包括：
- 小队列规模（n = 26）限制了估计的精确度和亚组分析（例如，激素受体阳性和阴性）。
- 开放标签设计和缺乏同期标准护理对照组限制了关于相对益处和危害的推断。
- 短期终点（tpCR）是一个不完美的替代指标：尽管在汇总分析中与长期结果相关，但其预测价值因亚组和试验而异。
- 公开可用摘要中的安全性报告有限；ADC类不良事件（如间质性肺病和心脏功能障碍）需要主动监测。
- 普遍性需要在不同人群和试验环境外的中心进行评估。
从监管和临床试验设计的角度来看，下一步合理的步骤是在优化剂量和持续时间的TQB2102与标准曲妥珠单抗/帕妥珠单抗加化疗骨干方案之间进行随机III期研究，并进行长期随访以评估无事件生存（EFS）、总生存（OS）和全面的安全性终点。相关研究（HER2表达异质性、内化生物标志物、循环肿瘤DNA动态）将有助于定义响应和耐药机制，并可能识别最有可能受益的患者亚群。
结论和下一步
李等报告了TQB2102（双特异性HER2导向ADC）在早期和局部晚期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的首次人体随机II期结果。该药物在剂量和持续时间队列中表现出强大的tpCR率，≥3级TRAE发生率可接受，且无治疗相关死亡。这些数据令人鼓舞，支持在随机比较试验中进一步开发，重点关注详细的安全性评估和长期结果。
对于临床医生，目前阶段的结果不会改变实践，但代表了一个重要的信号，值得参与后续的随机试验。对于研究者，该试验强调了双特异性ADC架构在HER2驱动疾病中改善肿瘤靶向的潜力，并强调了优化给药方案、基于生物标志物的患者选择和对特定类别毒性的严密监测的必要性。
资金来源和ClinicalTrials.gov
研究注册：ClinicalTrials.gov标识符NCT06198751。资金来源在李等的原始出版物中有报告；读者应查阅完整的JCO手稿以获取详细的资金和利益冲突披露。
参考文献
1. 李杰俊, 张伟军, 曾宪海, 等. 新辅助TQB2102在局部晚期或早期人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌中的有效性和安全性：一项随机、开放标签、多中心、II期试验. J Clin Oncol. 2025 Nov 25:JCO2501153. doi:10.1200/JCO-25-01153 IF: 41.9 Q1 . Epub提前出版。
2. Cortazar P, Zhang L, Untch M, 等; CTNeoBC工作组. 病理完全缓解和乳腺癌的长期临床获益：CTNeoBC汇总分析. Lancet. 2014;384(9938):164-172.
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4. von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, 等; KATHERINE研究组. 曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）用于残留浸润性HER2阳性乳腺癌. N Engl J Med. 2019;380:617-628.