局部晚期直肠癌的全面新辅助治疗：国际联盟的真实世界见解

亮点

– 在一个大型国际真实世界队列中，针对II/III期直肠癌的全面新辅助治疗（TNT）在各种化疗和放疗方案中显示出一致的疗效。
– 研究显示病理或临床完全缓解率为23.2%，3年无事件生存率为68%，5年总生存率为79%。
– 类似PRODIGE 23的方案虽然严重不良事件发生率较高，但可能改善局部控制和生存率，但匹配分析未发现不同TNT方案之间的生存差异。
– 全球实践模式存在显著差异，突出了个体化应用TNT的重要性，并强化了TNT在临床试验之外的作用。

研究背景与疾病负担

局部晚期直肠癌（II/III期）由于局部复发和远处转移的风险，是一个重要的临床挑战。结合手术、放疗和化疗的多模式治疗是标准治疗，旨在改善肿瘤学结果并保留器官功能。全面新辅助治疗（TNT）涉及在手术前或确定性非手术管理前给予所有系统性和放射治疗，有望更好地降低肿瘤分期，增加完全缓解率，并可能带来生存益处。然而，大规模临床试验的证据需要在真实世界临床实践中得到验证，特别是关于方案变化、安全性和长期结果。

研究设计

这项国际多中心观察性研究涉及2012年9月至2023年12月期间，在21个国家的61个中心接受非试验性TNT治疗的1585名连续患者。TNT的定义包括在手术切除或观察策略（如等待观察）前给予放疗和非放射增敏化疗。主要目标是识别实际应用中的TNT方案类型。

次要目标评估患者特征、治疗依从性、安全性及治疗效果。结果总体分析并按TNT方案类型分层分析，使用倾向向量匹配减少混杂因素。主要方案类别包括：
– 类似PRODIGE 23：FOLFIRINOX或FOLFOXIRI诱导化疗后进行长程同步放化疗。
– 类似RAPIDO：短程放疗后进行巩固系统化疗（FOLFOX或CAPOX）。
– 类似OPRA诱导：诱导化疗后进行长程同步放化疗。
– 类似OPRA巩固：同步放化疗后进行巩固化疗。
– 其他未分类方案。

终点包括反应率（病理和临床完全缓解）、等待观察和局部切除策略的比例、局部和远处进展、无事件生存（EFS）、总生存（OS）以及安全性概况，包括严重不良事件。

关键发现

队列中位年龄为61岁，女性患者占37.1%，79.5%的患者至少有一个高危特征（cT4、cN2、外膜静脉侵犯、受累/侵袭系膜直肠筋膜或侧盆腔淋巴结病）。TNT方案分布为：17.7%类似PRODIGE 23，33.4%类似RAPIDO，12%类似OPRA诱导，16.2%类似OPRA巩固，22.7%其他方案。

– 反应与管理：总体病理或临床完全缓解（pCR或cCR）率为23.2%。12.1%的患者采用等待观察策略，反映了在适用时的非手术管理方法，1.9%的患者进行了局部切除。

– 复发：8.5%的患者出现局部失败，16.4%的患者出现远处进展，表明尽管接受了TNT，仍存在疾病控制的挑战。

– 生存结果：3年无事件生存率为68%（95% CI，64-71%），5年总生存率达到79%（95% CI，75-83%），支持TNT的长期益处。

– 安全性：类似PRODIGE 23的方案严重不良事件发生率最高（23.5%），与其更强烈的化疗基础一致。

– 比较结果：未经调整的分析显示，类似PRODIGE 23的治疗在局部控制和生存结果方面优于类似RAPIDO、OPRA诱导和OPRA巩固的方案，无事件和总生存获益的风险比大约在0.35至0.68之间（均具有统计学意义）。

– 匹配分析：经过928名患者的倾向评分匹配后，未观察到不同TNT方案之间的统计学显著生存差异，表明当患者因素平衡时，不同TNT策略的疗效相当。

专家评论

这项全面的真实世界研究表明，TNT是管理局部晚期直肠癌的有效策略，不仅限于临床试验。研究突出了全球使用的TNT方案的异质性，反映了不同机构的偏好和患者特征。类似PRODIGE 23方案较高的不良事件率提示在使用强化化疗时需要谨慎选择患者。然而，其与未调整结果的改善相关，应进一步探索。

重要的是，匹配分析未发现显著的生存差异，强调了多种TNT方案在适应患者特征时可以产生相当的长期结果。这符合当前指南的方向，即认可TNT适用于适当患者，但不认为有单一最优方案。

局限性包括观察性非试验设计易受残余混杂影响，尽管进行了匹配，但仍可能存在评估方法的中心间变异性。此外，需要更长时间的随访以巩固生存和晚期毒性数据。

机制上，TNT通过早期根除微转移灶和通过联合系统性和局部治疗增强肿瘤放射敏感性，合理地将其整合在手术前或非手术管理前。

结论

国际真实世界TNT研究联盟的发现表明，全面新辅助治疗在多种不同的实践环境中广泛用于II/III期直肠癌，具有良好的疗效和可管理的安全性。在比较倾向匹配队列时，方案的显著变化并未影响总体生存或无事件生存，支持TNT作为临床实践中灵活有效的治疗方法。

正在进行的研究应旨在优化患者选择，优化TNT的序列和成分，并整合预测反应的生物标志物。临床医生可以自信地根据个体患者的风险和耐受性定制TNT策略，强化其作为局部晚期直肠癌管理的基石作用。

参考文献

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