早期干预Tofersen在SOD1-ALS中维持功能和生存：3.5年综合分析
亮点
- 早期启动Tofersen（100 mg鞘内注射）与延迟启动相比，在临床功能（ALSFRS-R）、呼吸功能（SVC）和肌肉力量方面表现出数值上较慢的下降。
- Tofersen治疗显示持续降低神经丝蛋白水平，这是轴突损伤和神经退行性变的关键生物标志物。
- 长期数据显示，接受Tofersen治疗的患者比预期的SOD1相关肌萎缩侧索硬化症（ALS）自然病史具有生存优势。
- 3.5年的安全性概况与先前报告一致，大多数严重的神经系统不良事件是可逆的。
背景：SOD1-ALS的遗传景观
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种毁灭性的神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中的运动神经元逐渐丧失，通常在症状出现后的三到五年内导致呼吸衰竭和死亡。虽然大多数ALS病例是散发的，但约有10%是家族性的。超氧化物歧化酶1（SOD1）基因的致病变异占全球所有ALS病例的约2%。
SOD1-ALS的病理生理学主要由突变的SOD1蛋白的功能获得性毒性驱动，这导致蛋白质错误折叠、氧化应激和线粒体功能障碍。直到最近，ALS的治疗选择仅限于非特异性药物，如利鲁唑和依达拉奉，这些药物提供有限的生存益处，但不针对潜在的遗传驱动因素。Tofersen代表了一种范式转变，作为首个且唯一获批的反义寡核苷酸（ASO），专门设计用于介导SOD1信使RNA（mRNA）的降解，从而减少有毒SOD1蛋白的合成。
VALOR试验和OLE研究设计
Tofersen的临床开发 culminated in the Phase 3 VALOR trial (NCT02623699) 和其随后的开放标签扩展（OLE；NCT03070119）。VALOR是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，涉及10个国家32个站点的108名SOD1-ALS患者。参与者按2:1的比例随机分配，接受100 mg Tofersen或安慰剂鞘内注射，为期24周。
在完成28周的双盲期后，符合条件的参与者可以参加OLE，所有患者均接受活性Tofersen治疗。这一设计允许比较“早期启动”组（从VALOR开始就接受Tofersen治疗的患者）和“延迟启动”组（从安慰剂转为Tofersen治疗，大约六个月后）。此处呈现的综合分析跟踪这些队列长达148周，部分参与者总随访时间达到3.5年。
关键发现：多维度终点的疗效
综合分析重点关注几个关键的疗效领域，包括神经退行性变的生物标志物、临床功能、呼吸强度和总体生存。结果强调了早期治疗干预的重要性。
神经丝蛋白减少和生物标志物反应
Tofersen项目中最令人信服的发现之一是血浆神经丝蛋白轻链（NfL）水平的快速和持续降低。NfL是轴突损伤的标志物；在SOD1-ALS中，水平通常高度升高。在VALOR试验中，Tofersen治疗的患者在几周内NfL水平显著下降。长期数据显示，这种减少在整个OLE期间得以维持。延迟启动组在开始Tofersen治疗后也达到了类似的NfL减少，但他们与早期启动组相比仍处于临床劣势，这表明在六个月安慰剂期内发生的轴突损伤并未完全逆转。
临床功能和呼吸保留
使用修订版肌萎缩侧索硬化症功能评定量表（ALSFRS-R）测量功能下降。在148周的观察期内，早期启动组的ALSFRS-R评分下降幅度数值上小于延迟启动组（-9.9分对-13.5分）。这一3.6分的差异具有临床意义，通常代表独立与需要日常生活活动协助之间的差异。
呼吸功能是ALS的主要死亡决定因素，通过缓慢肺活量（SVC）评估。早期启动组下降了-13.8%，而延迟启动组下降了-18.1%。这种相对保留的肺功能与早期干预队列中观察到的临床稳定一致。
肌肉力量和生活质量
使用手持测力计（HHD）大评分量化肌肉力量。尽管两组都经历了进行性无力，但早期启动组的下降幅度较小（-0.38对-0.43分）。此外，生活质量指标，包括ALSAQ-5和EQ-5D-5L，有利于早期启动组。具体而言，早期启动组的ALSAQ-5评分增加了（表示恶化）17.0分，而延迟启动组增加了22.5分。
生存结果
生存分析仍然是ALS研究的金标准。综合数据显示，Tofersen治疗相对于疾病的预期自然病史延长了生存时间。由于伦理交叉设计，直接比较3.5年内与同期安慰剂组的生存情况是不可能的，但早期启动组和延迟启动组之间生存曲线的差异表明，每延迟一个月治疗都会增加不可逆运动神经元损失的风险。
安全性和耐受性概况
Tofersen的长期安全性总体上是可控的。大多数不良事件（AEs）与ALS的疾病进展或重复腰椎穿刺的程序方面有关（例如，程序性头痛、背痛）。然而，报告了严重的神经系统不良事件，包括脊髓炎、化学性脑膜炎和颅内压增高。重要的是，这些事件很少见，发生时大多可以通过适当的医疗管理或暂时停药来逆转。很少有参与者因药物相关的AEs退出OLE，表明该患者群体的受益-风险比有利。
专家评论：机制见解和临床意义
Tofersen的成功验证了SOD1-ALS中的“毒性功能获得”假说，并证明ASOs可以有效调节中枢神经系统中的疾病途径。从临床角度来看，VALOR和OLE数据强化了“时间就是运动神经元”的理念。那些早六个月开始治疗的患者与后来开始治疗的患者之间的显著结果差距强调了一旦运动神经元丢失，就无法恢复。
临床医生应优先对所有出现ALS症状的患者进行早期基因检测。早期识别SOD1突变允许在广泛的轴突损伤——表现为峰值NfL水平——发生之前启动Tofersen治疗。此外，NfL作为替代生物标志物的使用至关重要。FDA加速批准Tofersen主要是基于血浆NfL的减少，这些长期结果提供了必要的临床证据，证实生物标志物变化确实转化为功能和生存益处。
研究的局限性包括样本量小，这是孤儿病如SOD1-ALS固有的问题，以及缺乏长期随机安慰剂对照。然而，使用OLE并与自然历史队列进行比较，为理解药物的影响提供了坚实的基础。
结论
VALOR试验及其开放标签扩展的最终数据显示，Tofersen是SOD1-ALS的变革性疗法。通过在基因水平上针对疾病的根源，Tofersen不仅减缓了功能和呼吸功能下降的进程，还提供了延长生存的希望。对于医学界，这些发现强调了通过基因筛查进行早期诊断的必要性，以及立即启动靶向治疗以优化患者长期预后的必要性。
资金来源和试验注册
VALOR和OLE研究由Biogen资助。
ClinicalTrials.gov标识符：VALOR (NCT02623699)；OLE (NCT03070119)。
参考文献
1. Miller TM, Cudkowicz ME, Shaw PJ, 等. 长期Tofersen治疗SOD1肌萎缩侧索硬化症。JAMA Neurol. 2026;83(2):115-125. doi:10.1001/jamaneurol.2025.4946。
2. Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, 等. SOD1-ALS的Tofersen试验。N Engl J Med. 2022;387(12):1099-1110. doi:10.1056/NEJMoa2204705。
3. Benatar M, Wuu J, Andersen PM, 等. 在有SOD1突变且有ALS风险的无症状人群中进行Tofersen的随机3期试验设计（ATLAS）。Muscle Nerve. 2022;66(5):531-539. doi:10.1002/mus.27690。