THEMATIC试验：推进微生物群移植以预防肝硬化患者的肝性脑病复发

亮点

• 对于尽管接受最大药物治疗但仍反复发生肝性脑病（HE）的肝硬化患者，FMT是安全且耐受良好的。
• 与安慰剂相比，接受任何FMT治疗的患者HE复发显著减少，无论剂量、给药途径（胶囊或灌肠）或供体饮食（素食者与杂食者）如何。
• 基线时肠道中Lachnospiraceae丰度较高和成功定植供体微生物群与HE复发减少和生活质量改善有关。

研究背景及疾病负担

肝性脑病（HE）是肝硬化的常见且令人衰弱的神经精神并发症，其特征是从轻度混乱到昏迷的认知功能障碍。它是由肠道-肝脏-大脑轴的多因素紊乱引起的，这些紊乱由氨代谢受损、全身炎症和失调（即肠道微生物群组成的破坏）驱动。尽管目前的标准治疗方法如乳果糖和利福昔明旨在减少氨水平和细菌过度生长，但HE的复发仍然很常见，这不仅影响预后，还限制了肝移植的资格。这一临床挑战突显了对恢复肠道微生物平衡并预防HE复发的辅助干预措施的未满足医疗需求。

来自一期研究的新兴证据表明，粪便微生物群移植（FMT）通过从健康供体处接受粪便来恢复微生物多样性，可能改善认知功能并减少HE发作。然而，最佳剂量、给药途径、安全性和供体选择仍未确定。THEMATIC试验通过精心设计的二期随机、安慰剂对照、双盲研究解决了这些关键问题，评估了不同供体类型的胶囊和灌肠给药FMT的安全性和有效性，对象为已接受最大药物治疗的肝硬化和既往有明显HE的患者。

研究设计

该研究招募了60名有明显HE史的肝硬化成人，所有人均接受稳定的乳果糖和利福昔明治疗。参与者被随机分为四组（每组15人），分别在三次给药时间接受两种口服胶囊和一次灌肠的组合：

1. 三次活性FMT剂量
2. 两次活性FMT剂量加一次安慰剂剂量
3. 一次活性FMT剂量加两次安慰剂剂量
4. 三次安慰剂剂量

每位受试者因此在每次给药会话中接受了两粒胶囊和一次灌肠，内容物根据情况为FMT或安慰剂。供体粪便来源自遵循素食或杂食饮食的个体，以评估其对结果的潜在影响。随访持续六个月。

主要结局指标是安全性，通过意向治疗原则评估FMT相关的不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）。次要结局指标包括HE复发率、全因住院率、死亡率、通过宏基因组测序评估的供体微生物群定植以及患者报告的生活质量（QoL）测量。

主要发现

安全性分析显示没有FMT相关的SAEs或AEs，证实了无论剂量数量、给药途径或供体饮食如何，FMT都是耐受良好的。总体SAE和死亡率在治疗组之间统计上相当（SAEs的p=0.96；死亡率的p=1.0）。

六个月内四组之间的HE复发率差异显著（p=0.035，Cramer’s V=0.39）。事后分析显示，仅安慰剂组的复发率最高，为40%，而任何接受FMT治疗的组的复发率显著较低，为9%（比值比0.15，95% CI 0.04–0.64）。重要的是，HE复发在FMT组之间没有显著差异，无论剂量方案（一到三剂）、给药途径（胶囊与灌肠）或供体饮食类型如何。

通过验证工具测量的生活质量在FMT受者中有所改善，表明除了生化控制之外还有症状上的益处。

宏基因组分析确定供体微生物群的定植是一个关键的机制相关因素。基线时肠道中Lachnospiraceae丰度较高的患者显示出更高的供体菌株定植率和更低的HE复发风险。相反，FMT前Lachnospiraceae丰度较低与较低的定植率和较高的HE复发率相关。

专家评论

THEMATIC试验是对肝性脑病（HE）的微生物群基础疗法的关键探索——这种疾病除了抗生素和不吸收的二糖外几乎没有有效的预防选项。二期随机、安慰剂对照、双盲设计增强了研究结果的有效性，并支持其转化潜力。

鉴于肝硬化患者免疫功能受损，FMT相关安全信号的缺失令人放心。口服和灌肠给药途径在疗效上的等效性提供了临床灵活性，而不同供体类型之间的相似结果则引人深思，需要进一步研究以阐明影响反应的供体微生物群特征。

一个值得注意的机制见解是Lachnospiraceae在促进供体微生物群定植中的作用，这与预防HE复发有关。这与新兴文献一致，强调了肠道微生物代谢物和屏障功能在肝性脑病病理生理学中的作用。未来的研究可能会验证Lachnospiraceae作为患者选择或治疗靶点的生物标志物。

局限性包括样本量较小，限制了亚组分析的能力，随访时间较短，缺乏氨水平和炎症标志物等机制终点。尽管如此，这些发现为更大规模的多中心试验铺平了道路，以确认临床益处并优化FMT方案。

结论

THEMATIC二期试验确立了粪便微生物群移植作为减少接受最大常规治疗的肝硬化患者肝性脑病复发的潜在有效辅助疗法的地位。无论剂量、给药途径或供体特征如何，其安全性都良好。重要的是，与安慰剂相比，FMT受者的HE复发率较低，生活质量有所改善。特别是涉及Lachnospiraceae的微生物定植，被确定为与治疗成功密切相关的关键因素。

这些发现支持继续开发针对HE的基于微生物群的干预措施，并强调了根据基线微生物特征进行个性化治疗的必要性。将FMT或相关微生物调节策略纳入常规临床实践，可能会显著改变这一具有挑战性的肝硬化并发症的管理格局。

参考文献

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