睾酮诱导中性粒细胞和单核细胞升高与血栓栓塞风险的关联：来自TRAVERSE试验的见解

亮点

• 睾酮替代疗法 (TRT) 显著增加低睾酮症男性中性粒细胞和单核细胞的循环计数，同时减少淋巴细胞和血小板。
• 在TRT期间中性粒细胞和单核细胞的升高与静脉血栓栓塞 (VTE) 和主要不良心血管事件 (MACE) 的风险增加相关。
• 基线和治疗中的中性粒细胞和单核细胞计数是TRT期间心血管风险的独立预测因子。
• 应将白细胞亚型的临床监测整合到接受TRT的低睾酮症男性的风险评估中。

背景

低睾酮症（以低血清睾酮水平为特征）影响全球数百万男性，导致疲劳、性欲减退和肌肉质量下降等症状。睾酮替代疗法 (TRT) 是恢复生理睾酮水平和改善临床症状的标准治疗方法。然而，关于TRT的心血管安全性仍存在担忧，特别是鉴于流行病学研究显示升高的白细胞和血小板计数与不良心血管结局之间的联系。

先前的流行病学研究表明，中性粒细胞和单核细胞等白细胞计数的升高预示着心血管事件（如心肌梗死、中风和静脉血栓栓塞）的风险。尽管如此，TRT对白细胞亚型和血小板的影响及其对血栓栓塞风险的潜在影响尚未完全明确。

主要内容

TRAVERSE试验设计和人群

TRAVERSE试验 (NCT03518034) 是一项多中心、随机、安慰剂对照研究，涉及5,204名年龄在45至80岁之间、有记录的低睾酮症且存在已知或高心血管疾病 (CVD) 风险的男性。参与者每天接受透皮睾酮或安慰剂凝胶，随访时间长达5年。这一严谨的试验设计允许严格评估TRT对白细胞亚型（中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞）和血小板的影响及其与血栓栓塞终点的关联。

TRT对白细胞和血小板计数的影响

与安慰剂组相比，TRT导致循环中性粒细胞和单核细胞计数显著增加。相反，睾酮组的淋巴细胞和血小板计数显著减少。这些发现表明，TRT诱导了特定的免疫细胞稳态调节，偏向于先天免疫激活途径，这可能是观察到的一些血管风险的基础。

白细胞变化与血栓栓塞事件的关联

重要的是，在TRT期间中性粒细胞和单核细胞的增量增加与静脉血栓栓塞 (VTE) 的风险升高相关。具体而言，中性粒细胞每增加1个标准差对应的比值比 (OR) 为1.32（95% CI 1.01-1.73），单核细胞为1.39（95% CI 1.08-1.79），与治疗分配无关。

此外，调整TRT后，基线和治疗中的中性粒细胞和单核细胞计数均独立预测主要不良心血管事件 (MACE)。基线中性粒细胞和单核细胞的OR分别为1.18和1.16，而治疗中的值分别为1.25和1.18，突显了这些白细胞亚型的预后价值。

临床背景和机制洞察

睾酮、免疫调节和血栓栓塞风险之间的相互作用非常复杂。睾酮可能增强髓系细胞生成并动员中性粒细胞和单核细胞，这些细胞参与血管炎症、内皮功能障碍和促凝途径。这些白细胞分泌细胞因子并表达粘附分子，促进血栓形成和斑块不稳定。

有趣的是，TRT引起的淋巴细胞和血小板减少可能反映了补偿或调节机制，但总体效果倾向于通过升高中性粒细胞和单核细胞增加促凝风险。这种免疫细胞谱型可能加剧内皮损伤和凝血级联反应的激活，导致易感男性中VTE和MACE的发病率升高。

内皮祖细胞的补充证据

早期研究（例如，Cirillo等人，Andrology 2013）的证据表明，TRT可能增加循环内皮祖细胞 (EPCs)，有助于内皮修复和血管稳态。这一悖论表明，TRT对内皮修复具有潜在的有益影响，同时也对先天免疫细胞产生不利的促炎效应，需要进行细致的临床风险效益分析。

专家评论

TRAVERSE试验提供了令人信服的证据，表明TRT显著调节白细胞亚型，对血栓栓塞风险具有临床上的相关后果。这些发现改变了范式，将特定的免疫细胞变化——而不仅仅是简单的睾酮暴露——与不良血管事件联系起来。

目前的临床指南提倡对有明确症状获益的低睾酮症患者使用TRT。然而，认识到中性粒细胞和单核细胞计数的增加及其与VTE/MACE的关联，需要谨慎的血液学监测和个体化风险分层，特别是在已有心血管风险的男性中。

进一步的机制研究需要阐明睾酮如何增强髓系细胞增殖和活化。睾酮相关心血管风险中炎症和凝血串扰的作用应成为转化研究的重点。

此外，将白细胞亚型监测整合到临床实践中可以细化患者选择并指导治疗决策，如剂量调整或联合抗血栓预防。

结论

低睾酮症男性的心血管风险在接受睾酮替代疗法后，循环中性粒细胞和单核细胞增加，这些细胞独立地与更高的静脉血栓栓塞和主要不良心血管事件风险相关。这一证据强调了临床医生在管理TRT时除了常规风险因素外监测白细胞谱型的重要性。平衡症状获益与血栓血管风险需要个性化评估，并可能影响TRT的处方和随访方案。

未来的研究应旨在阐明分子机制、识别不良事件的预测生物标志物，并制定优化高风险人群TRT安全性的指南。

参考文献

• Gagliano-Jucá T, Pencina KM, Shang YV, Travison TG, Lincoff AM, Nissen SE, Artz AS, Li X, Chan A, Patel R, Miller MG, Bhasin S. 睾酮诱导中性粒细胞和单核细胞计数增加与血栓栓塞事件的关联：TRAVERSE试验. Am Heart J. 2025年10月；288:77-88. doi: 10.1016/j.ahj.2025.04.004. PMID: 40246046; PMCID: PMC12145252.
• Cirillo F, 等. 睾酮替代疗法可增加晚发性低睾酮症男性循环内皮祖细胞数量. Andrology. 2013年7月；1(4):563-9. doi: 10.1111/j.2047-2927.2013.00086.x. PMID: 23653307.
• Salonen R, 等. 白细胞计数与心血管疾病风险：系统回顾和荟萃分析. J Clin Atheroscler. 2023；11(2):45-57.
• Traish AM, 等. 睾酮与心血管疾病：挑战与争议. J Endocrinol. 2020；245(1):37-52.