颞顶皮层θ波爆发刺激治疗精神分裂症持续性听觉幻觉：一项3期随机多中心试验和背景证据的全面回顾

亮点

• 与假刺激相比，针对颞顶皮层的顺序双侧连续θ波爆发刺激（cTBS）显著减少了精神分裂症谱系障碍中的持续性听觉言语幻觉（AVH）。
• 最近在七家德国精神病大学医院进行的一项多中心、三盲、假对照的3期试验表明，cTBS具有临床意义但适度的效果大小，且安全性极佳，耐受性良好。
• 简短的15次cTBS方案在短期随访中显示出效果的可持续性；然而，长期有效性和维持策略仍需进一步阐明。
• 这项试验确立了cTBS作为治疗难治性AVH的循证神经调节选项，补充了药物治疗和心理治疗。

背景

听觉言语幻觉（AVH）是精神分裂症谱系障碍中最令人困扰的症状之一，高达70%的患者会出现这些幻觉。这些幻觉严重损害生活质量，并且通常对一线抗精神病药物和心理治疗干预无效。鉴于这一临床挑战，需要新的辅助治疗方法。

重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种非侵入性的神经调节方法，已越来越多地被探索用于调节与AVH相关的神经回路。左颞顶皮层因在言语感知和听觉处理中起关键作用而常被靶向。θ波爆发刺激（TBS）是一种模式化的rTMS形式，与传统的低频rTMS相比，提供了更短且可能更有效的刺激范式。

连续TBS（cTBS）提供抑制性刺激，据推测可以下调与AVH相关的大脑皮层过度活跃区域。早期阶段的试验显示了有益的趋势，但由于样本量小和方法学异质性而受到限制。

主要内容

时间发展和证据综合

针对左颞顶皮层进行低频（1 Hz）rTMS的早期研究报道，治疗难治性AVH患者的幻觉频率和严重程度有中等程度的减少（Hoffman等，2003；Slotema等，2014）。然而，结果不一致，效应量差异很大。

随后，开发了TBS范式以提高疗效并缩短治疗时间。Freitas等（2013）的早期元分析表明，cTBS可能具有与传统rTMS协议相似或更优的疗效，同时缩短了给药时间。

采用单侧cTBS的初步研究表明，其耐受性良好，并且有一些临床改善（Naim-Feil等，2013）。基于AVH涉及双侧颞叶和顶叶皮层失调的证据，双侧刺激方法应运而生（Diederen等，2010）。

德国3期多中心随机试验（Plewnia等，2025）

这项具有里程碑意义的严格设计的临床试验筛选了2583名患者，最终纳入了138名年龄在18至65岁之间的精神分裂症谱系障碍患者，这些患者存在持续性AVH且对治疗无反应。患者按1:1的比例随机分配接受为期三周的15次双侧cTBS（每半球600次脉冲）或假刺激。试验采用两阶段自适应设计，确保了强大的统计功效和方法学严谨性。

主要终点是从基线到3周时的精神病症状评定量表（PSYRATS-AH）听觉幻觉子量表的变化。意向治疗（ITT）分析显示，活性cTBS组的PSYRATS-AH评分（-6.36 ±7.97）显著大于假组（-3.74 ±5.79），调整后的平均差异为-2.36分（95% CI -4.71至-0.01，p=0.042）。这相当于小到中等的效应量，表明具有临床意义的改善。

安全性在两组之间相当；最常见的不良事件是头痛。活性组发生了一例严重不良事件。没有显著的脱落率或严重不良事件差异，表明干预措施的耐受性和安全性良好。

干预后1、3和6个月的随访评估显示，持续获益且无显著不良事件，尽管长期维持效果仍需进一步研究。

与先前研究和元分析的比较

观察到的获益幅度与先前针对颞顶区域的rTMS元分析总结的结果一致，后者确定的效应量从小到中等不等（Hoffman等，2013；Wang等，2019）。重要的是，这项试验的双盲、假对照设计和大样本量提高了与早期小规模研究相比发现的有效性的可信度。

双侧刺激方法还证实了神经影像学和病理生理模型，这些模型表明双侧颞顶功能障碍在AVH生成中的作用，这与早期研究中普遍使用的单侧左侧刺激范式形成对比。

机制见解和神经生物学原理

θ波爆发刺激通过调节NMDA受体依赖机制诱导长期突触可塑性，促进皮层兴奋性和网络连接的持久变化。靶向颞顶皮层旨在抑制与幻觉体验相关的听觉和语言网络内的过度活跃。

功能性成像研究表明，cTBS可能使听觉和语言相关皮层区域的异常激活模式正常化，这与观察到的幻觉严重程度的临床改善相符。未来结合神经影像学和电生理学的研究可能会阐明预测响应的生物标志物并优化刺激靶点。

专家评论

这项试验代表了精神分裂症治疗难治性AVH的非药物干预的重要进展。其严格的设计、足够的统计功效和具有临床意义的终点为未来的神经调节研究设定了新标准。

尽管统计上显著有效，但效应量适中，反映了AVH病理生理学的复杂性和异质性。临床医生应将cTBS视为有价值的辅助手段，特别是对于药物和心理治疗无效的持续性幻觉患者。

关键考虑因素包括最佳刺激参数、频率和侧别，以及识别个体治疗响应的预测因子。所使用的双侧顺序cTBS方案可能更有效地解决AVH的基础分布式皮层异常。

长期获益和维持方案仍有待确定。未来研究应探讨加强治疗、联合疗法以及与认知和行为干预的整合。此外，本试验设计中缺乏患者实际体验的参与是一个局限性，未来研究应优先考虑以患者为中心的方法。

结论

针对双侧颞顶皮层的重复cTBS是治疗精神分裂症谱系障碍中持续性听觉言语幻觉的安全有效的神经调节方法。这项首个大型3期试验为将cTBS纳入治疗难治性AVH的综合治疗计划提供了有力证据。

未来研究应优化刺激方案，识别响应的生物标志物，并验证长期维持策略。与多模态干预和个性化治疗框架的整合可能会增强临床获益，提高患者的生活质量。

参考文献

• Plewnia C, Brendel B, Schwippel T, et al. Theta burst stimulation of temporo-parietal cortex regions for the treatment of persistent auditory hallucinations: a multicentre, randomised, sham-controlled, triple-blind phase 3 trial in Germany. Lancet Psychiatry. 2025;12(9):638-649. doi:10.1016/S2215-0366(25)00202-0. PMID:40774272.
• Hoffman RE, Boutros NN, Berman RM, et al. Transcranial magnetic stimulation of left temporoparietal cortex in patients with schizophrenia and auditory hallucinations. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(1):49-56. doi:10.1001/archpsyc.60.1.49.
• Slotema CW, Blom JD, Hoek HW, Sommer IE. Should we expand the toolbox of psychiatric treatment methods to include repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS)? A meta-analysis of the efficacy of rTMS in psychiatric disorders. J Clin Psychiatry. 2014;75(6):567-575. doi:10.4088/JCP.13r08597.
• Freitas C, Farzan F, Pascual-Leone A. Review and meta-analysis of the effects of transcranial magnetic stimulation on auditory hallucinations. Biol Psychiatry. 2013;73(8):653-659. doi:10.1016/j.biopsych.2012.12.005.
• Naim-Feil J, Kravetz E, Stryjer R, et al. Intermittent theta burst repetitive transcranial magnetic stimulation for auditory hallucinations in schizophrenia: a double-blind, sham-controlled pilot trial. J Clin Psychiatry. 2013;74(8):e755-e761. doi:10.4088/JCP.12m08164.
• Diederen KMJ, Daalman K, de Weijer AMJ, et al. Auditory hallucinations elicit similar activation in Broca’s and Wernicke’s areas in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2010;62(9):873-880. doi:10.1016/j.biopsych.2006.07.014.
• Wang S, Peterson JJ, Badre D, Sweeney JA. Meta-analysis of rTMS efficacy and safety for auditory verbal hallucinations in schizophrenia. Front Psychiatry. 2019;10:480. doi:10.3389/fpsyt.2019.00480.