亮点
– Hippo/YAP 信号通路的异常激活是肝细胞癌 (HCC) 发展的关键。
– 催产素受体 (OXTR) 是一种 G 蛋白偶联受体，通过 Gq/11 激活 Hippo/YAP 信号通路，并促进正反馈循环，推动肝癌进展。
– 阿托西班是一种 OXTR 拮抗剂和已知的宫缩抑制剂，能够有效破坏这一正反馈循环，在多个临床前 HCC 模型中抑制肿瘤生长。
– 这一发现为重新利用阿托西班开辟了道路，并突显了 OXTR 作为 HCC 的有希望的治疗靶点，满足了对有效治疗策略的临床需求。
研究背景与疾病负担
肝细胞癌 (HCC) 是全球最常见的原发性肝癌类型，是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管取得了进展，但预后仍然较差，尤其是在晚期阶段，由于缺乏有效的治疗选择。从分子层面来看，Hippo 信号通路效应器 Yes 相关蛋白 (YAP) 的异常激活在 HCC 发病机制中起着重要作用，促进致癌转录程序和肿瘤进展。
直接抑制 YAP 的努力遇到了挫折：特别是 YAP 抑制剂 verteporfin 在临床试验中未能证明其有效性，可能是因为药物不稳定和脱靶毒性。因此，研究重点转向了上游调节因子，如 G 蛋白偶联受体 (GPCRs)，这些受体调节 Hippo/YAP 信号通路。鉴于 GPCRs 的多样性及其不同的 G 蛋白伴侣，确定驱动 HCC 的关键受体一直具有挑战性。
研究设计
来自中国医科大学、河南中医药大学和山东大学的中国研究团队对靶向 GPCRs 的 FDA 批准药物进行了广泛的筛选，以识别影响 Hippo/YAP 活性的候选药物。他们采用了一种综合方法，结合基因集富集分析 (GSEA) 将 GPCR 表达与 Hippo/YAP 通路激活相关联，随后在肝癌细胞系中进行 siRNA 功能筛选，并与 134 种 FDA 批准的 GPCR 靶向药物进行交叉参考。
催产素受体 (OXTR) 被确定为最有可能的候选者。研究人员随后评估了 HCC 组织与正常肝组织中的 OXTR 表达水平，并评估了其与患者预后的临床相关性。功能研究包括在体外和体内使用多种 HCC 小鼠模型（皮下和原位异种移植、患者来源的类器官和 MST1/2 双敲除小鼠）进行 OXTR 敲低或过表达。机制研究探讨了 OXTR 与 Gq/11 蛋白的相互作用、下游 Rho/ROCK 通路、LATS1 激酶活性和 YAP 磷酸化状态。染色质免疫沉淀 (ChIP) 实验阐明了 YAP 和 OXTR 转录之间的反馈调节。最后，评估了阿托西班（一种用于早产治疗的 OXTR 拮抗剂）对肿瘤生长和信号传导的影响。
主要发现
确定 OXTR 为 HCC 中的关键调控 GPCR
与相邻的正常肝脏相比，HCC 组织中 OXTR 的 mRNA 和蛋白质水平显著上调。高 OXTR 表达与 HCC 患者的总生存率和预后不良密切相关。功能沉默 OXTR 抑制了 HCC 细胞增殖并减少了小鼠模型中的肿瘤负荷，而 OXTR 过表达则产生了相反的效果，证实了其促肿瘤作用。
机制见解：OXTR-Gq/11-Hippo/YAP 通路激活
OXTR 通过与 Gq/11 亚基偶联激活 Hippo/YAP 通路，随后刺激 Rho/ROCK 信号级联。这种激活导致 LATS1 激酶的抑制，LATS1 是 Hippo 通路的核心成分，负责 YAP 磷酸化。LATS1 活性的降低导致 YAP 去磷酸化和核内积累，形成活跃的 TEAD 转录复合物，促进致癌基因表达，驱动 HCC 进展。
此外，ChIP 实验表明，激活的 YAP 结合到 OXTR 基因本身的增强子区域，增强 OXTR 转录。这建立了一个正反馈循环，进一步维持 Hippo/YAP 信号通路和肿瘤生长。
阿托西班的治疗潜力
阿托西班是一种竞争性 OXTR 拮抗剂，目前临床上用于预防早产，被证明可以破坏 OXTR-YAP 正反馈循环，表现为 YAP 磷酸化（失活形式）增加和下游致癌转录抑制。
在多种 HCC 小鼠模型中，包括异种移植和基因工程变体，阿托西班治疗显著抑制了肿瘤生长并减少了癌细胞增殖。这一结果突显了重新利用阿托西班作为靶向 OXTR 的新型治疗药物在肝癌中的潜在用途。
专家评论
这项研究提供了一个令人信服的机制框架，将 GPCR 信号与 HCC 中 Hippo/YAP 通路失调整合在一起。确定 OXTR 为肿瘤进展的驱动因素及其受临床批准药物的调节是一个令人兴奋的进展，有望影响转化癌症治疗。
尽管 verteporfin 在临床试验中的失败削弱了 YAP 靶向治疗的前景，但针对上游 GPCRs 提供了一个可行的替代方案，可能具有更少的脱靶效应。鉴于阿托西班在妊娠中的既定安全性，重新利用阿托西班尤其有前景。然而，需要临床验证以确认其在 HCC 患者中的有效性和安全性。
局限性包括当前证据主要基于临床前性质，以及需要了解不同患者亚组中 OXTR 表达的潜在异质性。此外，应调查将阿托西班与现有 HCC 治疗相结合的方法，以最大化治疗效果。
结论
总之，这一开创性工作确定了催产素受体是驱动肝细胞癌发生发展的 Hippo/YAP 信号通路的关键上游调节因子。FDA 批准的药物阿托西班有效阻断了这一受体，破坏了致癌正反馈循环，并在相关的临床前模型中抑制了 HCC 生长。这些发现为肝癌提供了一个新的分子靶点和可重新利用的治疗策略，满足了迫切的临床需求。进一步的临床研究应评估阿托西班的有效性和在 HCC 治疗范式中的整合。
参考文献
1. Yang H, Cui J, Su P, et al. Oxytocin Receptor Regulates the Hippo/YAP Axis to Drive Hepatocarcinogenesis. Cancer Res. Published online July 31, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-3405