亮点
- 胎儿型硫酸软骨素（ofCS）在AML原始细胞和患者来源异种移植模型（PDXs）中高表达，但在健康成人骨髓和造血干细胞中几乎不存在。
- 抗ofCS抗体表现出快速内化，这是通过抗体药物偶联物（ADCs）有效传递细胞毒性负载的前提。
- 在临床前PDX模型中，抗ofCS ADCs显著延长了生存期，并且安全性良好，避免了CD33或CD123靶向疗法常见的严重血液毒性。
- 本研究确定了糖胺聚糖作为血液系统恶性肿瘤的一类新药物靶点，可能扩大老年或不适合患者的治疗选择。
背景
急性髓系白血病（AML）仍然是一个治疗挑战，其特点包括高复发率和显著的治疗相关并发症。抗体药物偶联物（ADCs）的出现曾预示着精准肿瘤学的新时代，但临床成功受到了缺乏真正白血病特异性抗原的限制。目前大多数目标，如CD33（由吉妥珠单抗奥唑米星靶向）和CD123，也在健康的造血干细胞（HSCs）和髓系祖细胞上表达。这种共同表达导致严重的、长期的骨髓抑制，这限制了治疗窗口，并经常排除老年患者或有多种合并症的患者接受这些潜在的救命药物。
为了克服这些限制，研究人员开始关注细胞表面的复杂碳水化合物结构。胎儿型硫酸软骨素（ofCS）是一种特定的糖胺聚糖修饰，最初在胎盘中被识别。虽然对胎儿发育至关重要，但其在成年组织中的表达仅限于某些恶性转化。先前的研究已将ofCS定位于多种实体瘤，它促进了侵袭和信号传导，但其在白血病中的作用和治疗潜力直到现在才得到探索。
关键内容
骨髓微环境中的新型糖基靶点
Mujollari等（2026）利用AML患者的原代骨髓样本和健康供者的样本，绘制了ofCS表达图谱。使用高亲和力重组蛋白和专门设计以识别ofCS修饰的抗体，研究人员展示了表达水平的显著差异。AML骨髓细胞和患者来源异种移植（PDX）细胞显示出高水平的ofCS。相比之下，健康个体的骨髓细胞显示低至无法检测到的这种糖基水平。这种高度的肿瘤特异性在AML中极为罕见，因为大多数蛋白质标记物在健康造血前体细胞上也存在一定程度的表达。
内化和作用机制
对于ADC来说，目标抗原不仅必须是特异性的，还必须能够将抗体-连接子-负载复合物内化到内体-溶酶体区室。Mujollari等证实，抗ofCS抗体结合到AML细胞并迅速内化。在体内，经抗ofCS ADC处理后，白血病细胞经历了靶向凋亡。通过在健康造血祖细胞试验中未观察到毒性，进一步验证了杀伤的特异性，突显出比当前蛋白质靶向ADC更宽的治疗窗口。
临床前PDX模型中的疗效
抗ofCS ADCs的转化潜力在体内得到了最清晰的展示。使用AML PDX模型——模拟人类疾病复杂性的金标准——研究人员用抗ofCS ADCs治疗小鼠。结果具有统计学意义：治疗组小鼠的总体生存期显著延长。至关重要的是，抗白血病效果是在没有系统性毒性或严重骨髓耗竭的情况下实现的，这通常会困扰临床前测试的髓系靶向剂。这些发现表明，靶向ofCS可以有效地清除白血病负担，同时保留健康的骨髓结构。
专家评论
将ofCS确定为AML的可药物靶点标志着我们在抗原发现方面的一个重要转变。传统上，该领域一直专注于蛋白质组；然而，这项研究表明，“糖组”可能是克服脱靶毒性的关键。从临床角度来看，抗ofCS ADCs最令人兴奋的方面在于其在不适用于强化诱导化疗的患者中的潜在应用。
然而，在临床实施之前仍有许多问题需要解决。不同AML分子亚型（如FLT3-ITD、NPM1突变或复杂核型）之间ofCS表达的异质性需要进一步表征，以确定哪些患者群体将受益最大。此外，与所有ADC一样，连接子的稳定性和载荷的选择（例如，奥瑞他汀与PBD二聚体）将是决定最终人类安全性的关键因素。由于ofCS也在许多实体瘤中表达，这表明该ADC平台在肿瘤学中可能具有广泛的应用，通过多适应症应用可能降低开发成本。
结论
Mujollari等人的研究首次证明，胎儿型硫酸软骨素是急性髓系白血病（AML）中抗体药物偶联物治疗的高度特异性和强效靶点。通过利用恶性细胞的独特糖基特征，这种方法避开了先前靶向治疗中的血液毒性。随着我们迈向首次人体试验，ofCS靶向ADCs代表了一个新的前沿，有望实现AML的持久缓解，同时具有可控的安全性，为更广泛的患者带来希望。
参考文献
- Mujollari J, Estruch M, Khadgawat P, 等. 糖胺聚糖胎儿型硫酸软骨素是AML抗体药物偶联物治疗的新靶点。Blood. 2026;147(11):1229-1236. PMID: 41405498。
- Salanti A, Clausen TM, Agerbæk MØ, 等. 靶向硫酸软骨素糖链以抑制实体瘤生长和转移。Cancer Cell. 2015;28(4):500-514. （ofCS在癌症中的背景参考）。