亮点
疗效信号
Taladegib (ENV-101) 在 12 周内显示出与安慰剂相比，预测用力肺活量 (FVC) 的百分比显著提高 (+1.9% 对 -1.3%)。
影像学验证
定量高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 分析显示，Taladegib 组的间质性肺病 (ILD) 体积显著减少，总肺容量 (TLC) 改善。
安全性概况
不良事件与 Hedgehog 信号通路抑制一致，主要表现为味觉障碍、肌肉痉挛和脱发，所有这些均为轻至中度（1-2 级）。
背景：IPF 未满足的需求
特发性肺纤维化 (IPF) 仍然是最具挑战性的呼吸系统疾病之一，其特征是肺实质进行性和不可逆的瘢痕形成。预后通常较差，诊断后的中位生存期为 3 至 5 年。目前的标准治疗——主要是尼达尼布和吡非尼酮——主要集中在减缓肺功能下降的速度。然而，这些疗法并不能阻止疾病进展，也不能提供功能恢复或逆转现有纤维化的潜力。
IPF 的病理生理学涉及发育信号通路的异常激活。其中，Hedgehog (Hh) 信号通路被认为是成纤维细胞激活和细胞外基质沉积的关键驱动因素。在健康成人中，Hh 通路大部分处于静止状态，但在 IPF 中被重新激活，促进破坏肺结构的纤维化细胞的存活和增殖。
Hedgehog 通路：一种新的治疗靶点
Taladegib (ENV-101) 是一种强效的选择性口服 Smoothened (SMO) 抑制剂，SMO 是 Hedgehog 信号通路中的关键跨膜蛋白。通过抑制 SMO，Taladegib 旨在使负责纤维化的成纤维细胞失活。虽然 SMO 抑制剂已在肿瘤学中使用（例如用于基底细胞癌），但其在纤维化肺疾病中的应用代表了向再生医学和疾病修饰的重大转变。
研究设计：ENV-IPF-101 试验
ENV-IPF-101 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的二期概念验证试验。该研究在包括澳大利亚、加拿大、马来西亚、墨西哥和韩国在内的 16 个国际地点进行。
研究人群
符合条件的受试者年龄为 40 岁或以上，且确诊为 IPF。重要的是，本试验专注于未接受同期抗纤维化治疗（尼达尼布或吡非尼酮）的患者，以便明确评估 Taladegib 的单药治疗潜力。
干预措施和终点
受试者被随机分配接受每日一次口服 200 mg Taladegib 或匹配的安慰剂，持续 12 周，随后是 6 周的洗脱期。主要终点是在意向治疗人群中评估安全性，在疗效可评估人群中评估从基线到 FVC 的变化。探索性终点包括通过高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 测量的定量间质性肺病 (QILD)。
主要发现：功能改善和纤维化减少
从 2021 年 8 月到 2023 年 7 月，共招募了 41 名患者（Taladegib 组 21 名，安慰剂组 20 名）。发表在《柳叶刀呼吸医学》上的结果显示，这可能是治疗 IPF 的潜在突破。
肺功能 (FVC)
在第 12 周时，Taladegib 组的预测 FVC 百分比平均增加了 1.9%，而安慰剂组则下降了 1.3%。两组之间的差异为 3.95%（95% CI 0.31–7.60；p=0.035）。这一改善尤其值得注意，因为当前的疗法通常只能减缓下降速度，而不是增加肺容量。
放射学证据
HRCT 结果支持了生理数据。通过 HRCT 测量的总肺容量在 Taladegib 组增加了 206.67 mL，而在安慰剂组减少了 55.58 mL（p=0.0040）。此外，Taladegib 治疗组的定量间质性肺病 (QILD) 百分比减少了 9.4%，而安慰剂组增加了 1.1%（p=0.047）。
安全性和耐受性
尽管疗效数据令人鼓舞，但 Taladegib 的安全性反映了 Hedgehog 信号通路抑制的全身效应。
常见不良事件
Taladegib 组中最常报告的治疗出现的不良事件 (TEAEs) 包括：
– 味觉障碍 (57%)
– 肌肉痉挛 (57%)
– 脱发 (52%)
这些事件在安慰剂组中完全不存在。重要的是，所有相关的 TEAEs 均被分类为 1 或 2 级。没有与研究药物相关的严重不良事件 (SAEs)，试验期间也无死亡病例。6 周随访期表明，许多副作用在停药后开始缓解。
专家评论
科学观察者指出，ENV-IPF-101 试验提供了首个临床证据，证明抑制 Hedgehog 信号通路可以减少 IPF 中的纤维化负担并改善肺功能。生理 FVC 增益与基于 HRCT 的结构性改善之间的相关性增加了结果的可信度。
然而，必须承认局限性。研究规模（n=41）较小，12 周的持续时间对于慢性进展性疾病来说相对较短。副作用概况虽不严重，但涉及生活质量问题（味觉改变和脱发），可能影响实际环境中的长期依从性。即将进行的二期 WHISTLE-PF 试验将是确定这些结果是否在更长时间和更大、更多样化的患者群体中具有持久性的重要步骤。
结论
Taladegib 代表了一种治疗特发性肺纤维化的新机制方法。通过靶向 Hedgehog 信号通路，它不仅能够稳定疾病，还可能逆转现有损伤。虽然副作用概况需要谨慎管理，但二期结果为继续临床开发这种 Smoothened 抑制剂提供了令人信服的理由。如果这些发现能够在更大规模的试验中得到复制，Taladegib 可能会重新定义 IPF 患者的治疗目标。
资助和 ClinicalTrials.gov
本研究由 Endeavor BioMedicines 资助。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04968574。