硫唑嘌呤在早期帕金森病中的应用：试验未达主要终点但揭示性别特异性免疫信号

帕金森病中的神经炎症假说

几十年来，帕金森病 (PD) 的管理主要集中在多巴胺替代疗法上。尽管这些治疗对症状控制非常有效，但并不能改变潜在的神经退行性过程。近年来，免疫生物学的进步使研究重点转向了免疫系统在 PD 发病机制中的作用。证据表明，先天性和适应性免疫系统都参与了 PD 的进展，T 细胞浸润和小胶质细胞激活导致多巴胺能神经元的丢失。

硫唑嘌呤是一种广泛作用的外周免疫抑制剂，常用于自身免疫性疾病和器官移植，被假设可能通过调节全身免疫反应来减缓这一进程。AZA-PD 试验是一项二期、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在测试这一假设，针对早期帕金森病患者。

研究设计与方法

AZA-PD 试验在英国剑桥的帕金森病研究诊所进行。该研究招募了 66 名年龄在 50 至 80 岁之间、诊断帕金森病不超过三年的参与者，确保了一个处于疾病早期阶段的队列，在这个阶段进行神经保护干预可能最为有效。参与者以 1:1 的比例随机分配接受口服硫唑嘌呤（每天 2 mg/kg）或匹配的安慰剂，为期 12 个月。

主要结局指标是从基线到 12 个月时 ‘关期’ 运动障碍协会统一帕金森病评定量表 (MDS-UPDRS) 步态-轴向评分的变化。选择这一特定终点是为了反映通常对左旋多巴反应不敏感且是残疾重要驱动因素的轴向运动症状。次要终点包括总 MDS-UPDRS 评分、安全性概况以及外周和中枢免疫生物标志物的探索性分析。

主要发现与统计分析

从 2021 年 5 月到 2022 年 7 月，共筛选了 78 名参与者，其中 66 名纳入意向治疗 (ITT) 分析（硫唑嘌呤组 32 人，安慰剂组 34 人）。研究人群主要为男性（65%），反映了已知的 PD 性别分布。

主要终点结果

在 12 个月时，研究未能达到其主要终点。硫唑嘌呤组的 MDS-UPDRS 步态-轴向评分平均变化为 0.54 分（标准差 2.43），而安慰剂组为 0.13 分（标准差 2.09）。效应大小为 0.438（95% 置信区间 -0.694 到 1.57），p 值为 0.78，表明两组间无统计学显著差异。

Figure 2 Mean change from baseline in MDS-UPDRS gait-axial score (A), total score (B), MDR-UPDRS I (C), MDR-UPDRS II (D), MDR-UPDRS III (E) at 6, 12, and 18 months in the ITT population (n=66)

Figure 3 Mean change from baseline in ACE-III (A), PDQ-39 (B), NMSS (C), and LEDD (D) scores at 6, 12, and 18 months in the ITT population (n=66)

安全性和耐受性

硫唑嘌呤总体上耐受良好。两组均报告了频繁的不良事件 (AE)，硫唑嘌呤组报告了 159 起，安慰剂组报告了 156 起。最常见的 AE 是感染（硫唑嘌呤组 61%，安慰剂组 76%）和胃肠道疾病（硫唑嘌呤组 58%，安慰剂组 50%）。值得注意的是，严重不良事件 (SAE) 在硫唑嘌呤组更为频繁（24%）相比安慰剂组（12%）。尽管如此，研究者认为该药物的安全性在早期 PD 的背景下是可以管理的。

探索性见解：生物标志物和性别差异

虽然主要临床终点为阴性，但探索性分析提供了可能指导未来研究的有趣信号。

免疫调节

对外周和中枢免疫生物标志物的分析表明，硫唑嘌呤确实成功地发挥了作用。脑脊液中的白细胞亚群和炎症标志物的变化表明，该药物不仅系统性地调节了免疫活性，而且在中枢神经系统内也产生了影响。这证实了硫唑嘌呤可以穿过血脑屏障，或者至少通过外周调节影响神经炎症环境。

女性信号

AZA-PD 试验中最引人注目的发现之一是性别特异性治疗效果的提示。探索性运动症状分析表明，接受硫唑嘌呤治疗的女性参与者显示出比男性参与者更大的临床益处趋势。这一观察结果与新兴文献一致，即免疫系统在 PD 中的作用可能因性别而异，可能受到激素因素或免疫反应基线差异的影响。

专家评论与临床解读

在帕金森病研究的背景下，AZA-PD 试验代表了将 ‘免疫假说’ 转化为临床实践的重要努力。然而，未能达到主要终点突显了神经保护试验设计中的几个挑战。

终点选择

在 12 个月的早期 PD 研究中使用步态-轴向评分作为主要终点可能过于雄心勃勃。在非常早期的疾病中，轴向症状往往进展缓慢，这可能导致地板效应或不足以在相对较短的随访期内检测到治疗信号。未来的试验可能会受益于复合评分或数字生物标志物，这些指标能够捕捉更细微的运动功能变化。

患者异质性

PD 越来越被认为是异质性的综合征，而不是单一的疾病实体。患者之间的神经炎症程度不同，这意味着 ‘一刀切’ 的免疫抑制策略可能无效。本试验中的性别特异性发现强调了未来研究中需要采用分层方法。

总结与未来方向

AZA-PD 试验为广泛使用硫唑嘌呤治疗未选择的早期 PD 人群提供了明确的答案：它似乎在短期内对步态-轴向症状没有显著益处。然而，试验作为靶点参与的概念验证是成功的。

观察到的女性患者的信号和成功的免疫生物标志物调节值得进一步研究。下一代试验或许应重点关注 PD 的特定 ‘免疫活跃’ 表型，或探讨是否早期干预或更长的随访期可能揭示神经保护效果。目前，硫唑嘌呤仍然是 PD 的实验性治疗方法，但该试验为更精细、个性化的免疫调节策略铺平了道路，以减缓帕金森病的进展。

资助与注册

本研究由剑桥帕金森-plus 中心、Cure Parkinson’s 和国家卫生研究所 (NIHR) 生物医学研究中心资助。该研究在 ISRCTN (14616801) 和 EudraCT (2018-003089-14) 注册。

参考文献

1. Greenland JC, Dresser K, Cutting E, et al. Azathioprine for the treatment of early Parkinson’s disease (AZA-PD): a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2026;25(1):39-49. doi:10.1016/S1474-4422(25)00386-2 .2. Tan EK, Chao YX, West A, et al. Parkinson disease and the immune system — associations, mechanisms and therapeutics. Nat Rev Neurol. 2020;16(6):303-318.
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