干细胞疗法治疗复杂肛周瘘管：为何ADMIRE CD II试验未达预期

干细胞疗法治疗复杂肛周瘘管：为何ADMIRE CD II试验未达预期

亮点

• ADMIRE CD II III期试验未达到其主要终点，在24周时，darvadstrocel组与安慰剂组之间的联合缓解率无统计学显著差异。
• 在darvadstrocel组中，48.8%的患者实现了缓解，而安慰剂组（接受标准护理手术闭合）为46.3%。
• 本试验中的高安慰剂反应率（46.3%）显著超过了先前研究中的比率，可能掩盖了干细胞分散物的治疗效果。
• 安全性特征与之前的研究一致，未发现新的安全信号或治疗相关不良事件风险增加。

引言：复杂肛周克罗恩病的负担

肛周瘘管是克罗恩病（CD）最令人痛苦且难以治疗的并发症之一。影响高达25%的患者在其一生中，这些复杂的通道连接直肠和肛周皮肤，引起剧烈疼痛、分泌物和大便失禁，严重影响生活质量。目前的管理策略——包括抗生素、免疫抑制剂和抗TNF治疗——往往无法实现长期闭合。即使使用先进的生物制剂，仍有相当比例的患者对治疗无效，常常面临重复的侵入性手术，如挂线术、黏膜推进瓣或在严重情况下永久性造口术。

darvadstrocel（曾用名Cx601）作为有希望的解决方案出现。作为一种同种异体、扩增的脂肪源性干细胞（eASC）疗法，它旨在调节局部炎症环境并促进组织愈合。最初的ADMIRE CD试验在欧洲和以色列进行，提供了首个高水平的疗效证据，导致该产品在多个地区获得批准。然而，为了在更广泛、更多样化的北美洲人群中确认这些发现，启动了ADMIRE CD II试验。这项验证性III期试验的结果提供了一个关键但令人警醒的视角，揭示了治疗这种疾病的挑战。

研究设计：ADMIRE CD II框架

ADMIRE CD II（NCT03279081）是一项在欧洲、以色列和北美洲多个中心进行的双盲、随机、安慰剂对照III期试验。该研究纳入了568名CD和复杂肛周瘘管的成人患者，这些瘘管最多有两个内口和三个外口。所有参与者此前对常规治疗（包括免疫抑制剂或生物制剂）反应不佳。

参与者以1:1的比例随机分配接受单次局部注射darvadstrocel（1.2亿个干细胞）或安慰剂（无菌缓冲溶液）。研究设计的关键方面是两组均在全身麻醉下接受标准化的手术准备。这包括瘘管通道的刮治和内部开口的手术闭合——这一过程本身具有治疗潜力。

主要终点定义为第24周时的“联合缓解”。这需要两个组成部分：所有治疗的外部开口临床闭合（轻压手指无引流）和盲法中央MRI检查未见大于2厘米的流体积聚。次要终点包括临床缓解（仅外部开口闭合，无MRI标准）和临床缓解时间。

ADMIRE CD II结果：统计僵局

最近发表在《胃肠病学》上的试验结果显示，主要终点未达到。在第24周时，283名darvadstrocel组患者中有138名（48.8%）实现联合缓解。在安慰剂组中，285名患者中有132名（46.3%）实现相同终点。估计的治疗差异仅为2.4%（95% CI，-5.8至10.6；P = 0.571），未能证明干细胞疗法的优越性。

次要结果与主要结果一致。第24周时，55.5%的darvadstrocel组患者和52.6%的安慰剂组患者实现临床缓解（P = 0.515）。临床缓解时间的中位数在两组之间也无显著差异（P = 0.374）。尽管疗效上没有差异，但研究证实了产品的安全性；治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生在73.0%的darvadstrocel组患者和73.4%的安慰剂组患者中，大多数为轻度或与基础疾病相关。

专家评论：解读高安慰剂反应率

ADMIRE CD II最引人注目的特点是安慰剂组的极高反应率。在原始ADMIRE CD试验中，安慰剂组的缓解率为约34%。在第二次试验中，近一半的安慰剂组患者痊愈。然而，这个“安慰剂”组并不是未经治疗；他们接受了严格的刮治和内部开口的手术闭合。这种标准化的手术干预的成功可能产生了“天花板效应”，使得从添加干细胞中显示增量效益在统计上变得困难。

临床医生和研究人员现在正在讨论可能影响这些结果的几个因素：

1. 手术卓越与细胞效能

所有站点的手术准备（刮治和闭合）严格标准化，可能将护理标准提升到一个水平，使干细胞的额外生物学效应被边缘化。在实际临床实践中，不使用细胞疗法的内部开口手术闭合通常成功率较低，这表明试验对手术质量控制的关注非常有效。

2. 人群异质性

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纳入北美洲站点引入了不同的患者人口和潜在的不同实践模式，与最初以欧洲为中心的研究相比。基线疾病活动性或既往生物制剂暴露的变异性可能发挥了作用，但需要亚组分析来澄清这一点。

3. 瘘管生物学的复杂性

克罗恩病瘘管的潜在生物学特性极其异质。虽然间充质干细胞是强效的免疫调节剂，但它们的疗效可能取决于特定的炎症微环境，而这种环境在所有568名参与者中并不均匀存在。识别预测细胞疗法良好反应的生物标志物仍然是高优先级的研究缺口。

结论：IBD细胞疗法的未来

ADMIRE CD II未能达到其主要终点，这对darvadstrocel在北美的临床应用是一个重大挫折。然而，该试验提供了宝贵的资料。它强调了瘘管管理中手术准备的重要性，并突显了当对照组表现异常出色时，展示先进生物制剂疗效的困难。

对于患者而言，这些结果提醒我们，虽然干细胞疗法是安全的，但它还不是每例复杂肛周疾病的“灵丹妙药”。展望未来，重点必须转向确定哪些具体的克罗恩病表型最有可能从细胞干预中受益，以及结合干细胞与其他先进疗法是否比单药治疗产生更好的结果。

资助与ClinicalTrials.gov

ADMIRE CD II试验由武田制药资助。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03279081（在某些报告中提及为NCT002209456）。

参考文献

1. Colombel JF, Garcia Olmo D, Chen ST, et al. Darvadstrocel in Patients With Crohn’s Disease With Complex Perianal Fistulas: The ADMIRE CD II Phase 3 Randomized Trial. Gastroenterology. 2026. PMID: 41790076.
2. Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, et al. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease (ADMIRE-CD): a phase 3, randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016;388(10051):1281-1290.
3. Gecse KB, Bemelman W, Khanna R, et al. Toward standardised management of inflammatory bowel disease-related rectovaginal fistulas: an ECCO novelty. J Crohns Colitis. 2015;9(2):176-181.