研究亮点
- SOX9转录因子在幽门腺化生（spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia，SPEM）细胞中高表达，而SPEM是胃黏膜化生进展中的关键参与者。
- 在小鼠模型中，Sox9的基因敲除可阻断主细胞向SPEM细胞的转分化，从而抑制化生和癌变。
- 一种特异性的TOP2A阳性SPEM亚群与化生进展及基质募集相关，其形成依赖于SOX9。
- SOX9驱动的SPEM细胞可塑性提示其可能成为减轻胃癌风险的新型潜在治疗靶点。
研究背景
胃癌（gastric cancer，GC）仍然是全球重要的健康挑战之一，位居全球癌症相关死亡原因的前列。其发生通常以前驱性胃黏膜改变的明确级联过程为先导，其中幽门化生，尤其是幽门腺化生（spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia，SPEM），已被认为是关键的癌前病变。SPEM来源于胃主细胞的转分化，这一过程反映了细胞可塑性，并最终促进胃黏膜内的肿瘤性转化。目前尚无能够特异性靶向这一早期化生过程、以预防胃癌进展的有效治疗策略，提示临床上仍存在未满足的需求。
研究设计
Guenther等采用精细的鼠类遗传模型，解析转录因子SOX9在胃癌发生中的作用。SOX9在SPEM细胞中过表达。研究构建了两种条件性Sox9敲除小鼠模型：GIFrtTA/+;TetO-CreTg/+;Sox9flox/flox（GCS），用于研究黏膜损伤后化生；以及GIFrtTA/+;TetO-CreTg/+;LSL-KrasG12DTg/+;Sox9flox/flox（GCKS），用于评估癌症进展。研究通过免疫荧光检测和前沿单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）分析Sox9缺失的影响。人胃组织芯片用于转化医学层面的验证。此外，SPEM类器官模型有助于识别调控谱系可塑性的SOX9下游基因。
主要发现
SOX9在SPEM细胞中的表达
研究证实，无论在人类还是小鼠的化生性胃组织中，SPEM细胞内SOX9表达均升高，提示其与人类疾病密切相关。
SOX9缺失对化生形成的影响
在急性和慢性胃损伤刺激下，缺乏SOX9的主细胞均无法向SPEM细胞转分化。这提示SOX9对最早期的细胞转化阶段至关重要，且其缺失可形成对化生起始的关键阻断。
SOX9与胃癌发生
在Kras驱动的GCKS模型中，SOX9敲除显著抑制了化生向胃癌的进展。值得注意的是，通过scRNA-seq鉴定出的TOP2A表达阳性、与化生推进及成纤维细胞募集相关的特异性SPEM亚群在该模型中缺失。与此同时，正常胃细胞谱系得到恢复，提示SOX9缺失可完全阻断向肿瘤性病变发展的病理过程。
SOX9调控基因的鉴定
类器官研究发现了若干推测为SOX9下游靶基因的分子，这些基因参与调控细胞谱系可塑性，为SOX9如何组织化生表型及其进展提供了分子层面的认识。
专家点评
该研究通过明确SOX9是化生转变过程中细胞可塑性的核心调控因子，推进了对胃癌发生机制的认识。结果强调了SOX9对SPEM细胞谱系演化的功能必需性，并进一步支持“阻断细胞可塑性可拦截早期癌症发生”这一理念。然而，鉴于SOX9在正常组织稳态中的作用，治疗性转化仍需谨慎评估。未来研究应关注SOX9抑制可能带来的不良影响，并优化靶向特异性。
结论
Guenther等提供了有力证据，表明SOX9驱动的SPEM细胞可塑性是胃化生发生、进展及后续癌变的重要组成部分。靶向SOX9或其下游信号通路，可能成为通过阻断最早期化生改变来预防胃癌的创新策略。该方法为精准医学提供了一个极具前景的新方向，有望在胃癌发生的关键但此前未被靶向的阶段实施干预。
资金支持与ClinicalTrials.gov
原始研究发表于《Gastroenterology》，摘要中未提供具体资金支持声明。该文未报告临床试验。仍需进一步研究以探索其临床应用潜力。
参考文献
Guenther AA, Ruelas A, Caldwell B, Cho Y, Zhang C, Jang B, Duncan BC, Romero-Gallo J, Busada JT, Peek R, Choi E. SOX9-driven SPEM cell lineage plasticity is a potential therapeutic target that mitigates risk of metaplastic progression to gastric cancer. Gastroenterology. 2026 Jul 14; PMID: 42448241.
Additional relevant literature:
– Mills JC, Goldenring JR. Chronic inflammation and gastric cancer: cell plasticity, stem cells, and differentiation as origins of neoplasia. Annu Rev Pathol. 2017;12:27-53.
– Nomura S, Yamaguchi T, Honda S, et al. Single-cell transcriptome analysis reveals plasticity and heterogeneity of gastric mucosal cells in premalignant lesions. Gut. 2021;70(9):1745-1757.