目标试验模拟的亮点
近期发表在《糖尿病护理》(Diabetes Care) 上的一项大规模基于人群的研究强调了钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2i) 对同时患有 2 型糖尿病 (T2D) 和痛风患者的显著临床益处。关键亮点包括：
- 与二肽基肽酶 4 抑制剂 (DPP-4i) 相比，开始使用 SGLT2i 的患者别嘌醇开始使用的风险降低了 38%。
- 使用 SGLT2i 导致高剂量糖皮质激素 (减少 22%)、非甾体抗炎药 (NSAIDs, 减少 15%) 和秋水仙碱 (减少 13%) 的配药显著减少。
- 这些益处在基线时已使用利尿剂的患者中尤为明显，这是一群传统上患高尿酸血症风险较高的患者。
- 这些发现表明，SGLT2i 可能作为双重用途疗法，管理血糖水平的同时减轻痛风的临床负担。
痛风与 2 型糖尿病的交叉：临床挑战
痛风和 2 型糖尿病经常共存，由涉及胰岛素抵抗和高胰岛素血症的共同代谢途径驱动。对于临床医生而言，管理这一患者群体是一个复杂的挑战。痛风发作通常需要使用非甾体抗炎药 (NSAIDs) 和糖皮质激素。然而，这些药物对 2 型糖尿病患者来说通常是禁忌或存在显著风险，这些患者常常伴有慢性肾病 (CKD) 或心血管疾病 (CVD)。
传统的尿酸降低疗法 (ULT)，如别嘌醇，是长期管理痛风的金标准，但它们不解决潜在的代谢失调。此外，这些患者的多药治疗负担相当大；正如研究中所指出的，约 67% 的队列已经在管理多种药物。因此，在心血管代谢医学中，识别出具有辅助痛风管理作用的降糖药物是一项优先任务。
研究设计：模拟随机对照试验
由 McCormick 等人领导的研究人员利用目标试验模拟框架，在没有专门的大规模随机对照试验 (RCT) 的情况下提供高质量证据。这种方法通过模仿前瞻性试验的设计、资格和分析来帮助最小化传统观察性研究中常见的偏倚。
该研究利用了加拿大不列颠哥伦比亚省的一般人口数据库，确定了 26,739 名患有痛风和 2 型糖尿病的成人。主要目标是比较开始使用 SGLT2i 和 DPP-4i 的患者之间别嘌醇开始使用率以及抗炎药物 (NSAIDs、秋水仙碱、糖皮质激素) 和利尿剂的使用率。次要比较对象为胰高血糖素样肽 1 受体激动剂 (GLP-1RA)。为了确保结果的稳健性，研究团队使用了逆概率治疗加权 (IPTW) 来平衡基线特征，并在电子健康记录 (EHR) 数据集中进行了调整，考虑了体重指数 (BMI) 和基线血清尿酸水平。
关键发现：降低痛风干预的门槛
别嘌醇开始使用和尿酸降低疗法
研究的主要结果揭示了对新尿酸降低疗法需求的显著差异。开始使用 SGLT2i 的患者比使用 DPP-4i 的患者更少需要别嘌醇，危险比 (HR) 为 0.62 (95% CI 0.52–0.73)。这表明 SGLT2i 的尿酸降低效果在临床上足够强大，可以延迟或预防相当一部分患者对传统 ULT 的需求。
抗炎药和利尿剂使用减少
管理痛风发作往往与管理慢性尿酸水平一样繁重。研究发现，使用 SGLT2i 与几种药物类别的较低比率相关：
- 高剂量糖皮质激素：RR 0.78 (95% CI 0.74–0.83)
- NSAIDs：RR 0.85 (95% CI 0.80–0.92)
- 秋水仙碱：RR 0.87 (95% CI 0.83–0.92)
- 利尿剂：RR 0.87 (95% CI 0.85–0.89)
减少糖皮质激素和 NSAID 的使用尤为重要。这些药物与糖尿病患者的不良后果相关，包括血糖不稳定、液体潴留和加速肾功能下降。通过减少痛风发作的频率——从而减少对这些急救药物的需求——SGLT2i 可能间接改善患者治疗方案的整体安全性。
临床意义和机制见解
SGLT2 抑制剂的尿酸排泄作用
这些发现的生物学合理性在于 SGLT2 抑制剂的独特机制。除了抑制近端小管中的葡萄糖重吸收外，SGLT2i 还影响尿酸的运输。具体而言，小管腔内葡萄糖浓度的增加与尿酸竞争通过葡萄糖转运蛋白 9 (GLUT9) 重吸收。这导致尿酸排泄增加 (尿酸尿) 和血清尿酸水平随后降低。这项研究表明，这种生理效应转化为临床事件和药物需求的实际减少。
减轻心血管和肾脏风险
利尿剂使用减少 (RR 0.87) 也值得注意。尽管利尿剂对许多心力衰竭或高血压患者至关重要，但它们已知会增加血清尿酸水平。SGLT2i 在不产生传统袢利尿剂或噻嗪类利尿剂的高尿酸血症副作用的情况下提供钠利尿和利尿作用，这在“心血管-肾脏-代谢”(CKM) 综合征背景下具有显著的治疗优势。
专家评论
虽然结果令人信服，但临床医生必须在研究设计的背景下解释这些结果。作为目标试验模拟，它依赖于底层的真实世界数据的质量。尽管研究人员在二次分析中调整了许多混杂因素，包括 BMI 和基线尿酸水平，但仍可能存在残余混杂因素。然而，主要和次要比较对象 (DPP-4i 和 GLP-1RA) 结果的一致性加强了 SGLT2i 对痛风结果的类别特异性影响的论据。
医学专家建议，对于患有 2 型糖尿病和痛风的患者，如果不存在低血糖酮症酸中毒或显著肾功能损害等禁忌症（尽管基于最近的试验如 EMPA-KIDNEY，SGLT2i 在 CKD 中的使用阈值正在扩大），应尽早考虑使用 SGLT2i。
结论
在患有痛风和 2 型糖尿病的患者中，开始使用 SGLT2 抑制剂显著减少了别嘌醇的需求和抗炎药物的使用。减少痛风相关药物负担不仅简化了复杂的治疗方案，还保护患者免受长期糖皮质激素和 NSAID 暴露的潜在危害。随着临床界朝着更全面、器官保护的代谢疾病管理方向发展，SGLT2i 成为糖尿病和高尿酸血症疾病双重管理的强大工具。
参考文献
1. McCormick N, Burrack N, Yokose C, et al. Gout-Related Medication Use After Initiating Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Patients With Gout and Type 2 Diabetes: Population-Based Target Trial Emulation Studies. Diabetes Care. 2026;49(3):460-470. PMID: 41615420.
2. Choi HK, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of gout in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2020.
3. Heerspink HJL, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine. 2020;383:1436-1446.