精神分裂症中血清素释放增加：对阴性症状病理生理的新见解

亮点

• 首次使用PET成像技术在体内证明了精神分裂症中血清素释放能力的改变。
• 意外发现前额叶皮层血清素释放增加，与更严重的阴性症状相关。
• 缺陷型精神分裂症亚组表现出最显著的血清素能功能障碍。
• 这些发现表明血清素调节可能成为治疗阴性症状的新靶点。

背景

精神分裂症是一种严重的心理疾病，特征包括阳性症状（幻觉、妄想）、阴性症状（社交退缩、冷漠、情感淡漠）和认知障碍。特别是阴性症状是导致残疾的主要因素，但对当前抗精神病药物的反应较差。多年来，多巴胺能功能障碍一直是精神分裂症神经生物学框架的主导理论；然而，血清素能系统——尤其是5-羟色胺（5-HT）信号传导——长期以来一直被认为与该疾病的病理生理有关。血清素受体调节剂，特别是5-HT2A拮抗剂，是几种非典型抗精神病药物的关键成分，但直接在体证据显示精神分裂症中血清素释放异常的情况一直缺乏。

研究设计

Osugo等人进行的这项研究是在2015年至2024年间在伦敦的一个中心进行的单中心病例对照研究。参与者在基线和口服d-安非他明（0.5 mg/kg）后三小时接受了90分钟的[11C]Cimbi-36正电子发射断层扫描（PET）。[11C]Cimbi-36是一种选择性的5-HT2A受体PET配体，可以通过配体置换间接量化细胞外血清素的变化。纳入标准要求稳定的成年门诊精神分裂症患者（符合DSM-5标准），要么未使用抗精神病药物，要么使用对5-HT2A亲和力可忽略不计的药物，并且健康对照组在年龄、性别和BMI方面匹配。

预设的主要结果是基线和d-安非他明后扫描之间前额叶皮层[11C]Cimbi-36结合潜力的百分比变化——代表血清素释放能力。次要分析探索了血清素释放与临床测量指标之间的相关性，特别是简明阴性症状量表（BNSS）和社会功能量表（SFS）。探索性亚组分析比较了缺陷型精神分裂症（主要和持续的阴性症状）、非缺陷型精神分裂症和对照组。

关键发现

共有54名参与者被分析：26名精神分裂症患者（平均年龄33.3岁，62%男性，81%未使用抗精神病药物）和28名对照组（平均年龄32.0岁，68%男性）。

主要结果

与原假设相反，PET数据显示精神分裂症患者的前额叶皮层血清素释放显著高于对照组：平均差异18.0%（95% CI，2.5–33.6%；P = 0.02；Cohen’s d = 0.69）。

临床相关性

在精神分裂症组内，血清素释放增加与更严重的阴性症状（BNSS Pearson r = 0.42；P = 0.04）和SFS评分较低（Pearson r = -0.42；P = 0.04）相关。这表明皮质区域的高血清素能反应可能有助于疾病的认知和动机缺陷。

探索性亚组分析

缺陷型精神分裂症患者表现出明显高于健康对照组（平均差异 = 32.3%；FDR校正P = 0.001；Cohen’s d = 1.10）和非缺陷型患者（平均差异 = 28.9%；FDR校正P = 0.004；Cohen’s d = 0.89）的前额叶皮层血清素释放。值得注意的是，这些模式在未使用抗精神病药物的亚组（N=21）中仍然存在，强调结果不是由药物效应引起的。基线5-HT2A受体结合没有组间差异，表明异常在于释放动力学而非受体密度。

专家评论

血清素释放增加的意外发现推翻了关于精神分裂症中血清素能低功能的长期假设，并与新兴的神经化学证据一致，表明神经递质系统的复杂双向改变。一个生物学假说是，在挑战期间放大血清素释放反映了血清素能神经元内部调节反馈受损，可能是前额叶皮层去抑制的结果。临床上，与阴性症状的关联提出了通过部分激动剂、释放抑制剂或血清素自受体调节剂等方法进行针对性调节的可能性，以缓解这些持久的功能障碍。

局限性包括相对较小的样本量、单一中心设计和参与者的慢性病阶段，这可能限制其对早期精神分裂症的推广。PET配体对5-HT2A受体的特异性意味着结果不能直接量化血清素浓度，只能通过结合竞争动力学推断释放情况。尽管如此，未使用抗精神病药物患者的复制增强了对这些发现的信心。

结论

这一具有里程碑意义的PET研究提供了精神分裂症中血清素释放改变的首个在体证据，令人惊讶地观察到释放能力增加，尤其是在缺陷型亚组患者中。与更严重的阴性症状和功能下降的相关性表明潜在的机制联系，为针对血清素的策略打开了大门，以解决这一临床需求未满足的重要领域。未来的研究应旨在剖析这些血清素能异常的发展轨迹，并测试使释放谱型正常化的干预措施。

资金来源和ClinicalTrials.gov

作者在提供的摘要中未列出试验注册详情；资金来源未指定。读者应参阅原始JAMA Psychiatry出版物以获取完整披露。

参考文献

Osugo M, Whitehurst T, Erritzoe D, Carr R, Ashok AH, Maccioni L, Onwordi EC, Rutigliano G, Rahaman N, Arumuham A, de Marvao A, Gunn RN, Rabiner EA, Marques TR, Veronese M, Howes OD. 血清素在精神分裂症神经生物学中的作用及其与阴性症状的关联。JAMA Psychiatry. 2025 Dec 10:e253430. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.3430. Epub ahead of print. PMID: 41370075; PMCID: PMC12696662。