要点
- 循环甲基化 SEPT9 在肝硬化患者肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）检出方面，相较于单独使用甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）具有更优的诊断准确性。
- 将甲基化 SEPT9 与 AFP 联合应用，可显著提高早期（巴塞罗那临床肝癌分期〔Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC〕0-A期）HCC 的检出敏感度，其敏感度较单独使用 AFP 提高 3.2 倍。
- 采用分层生物标志物策略（求并以提高敏感度，求交以提高特异度），可根据临床目的制定个体化诊断路径，在早期发现与确诊特异性之间实现优化。
- 该生物标志物组合有望弥补当前监测中的空白，促进更早实施根治性干预，并改善患者结局。
背景
肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的重要原因之一，且多发生于肝硬化基础上。当前标准监测方案通常采用超声检查联合甲胎蛋白（AFP）检测，但其敏感度并不理想，尤其在早期 HCC（BCLC 0-A期）中的检出能力有限。由于早期发现对预后具有决定性影响，可扩大根治性治疗选择，因此提升监测手段仍是尚未满足的临床需求。
尽管 AFP 应用广泛，但其敏感度有限且存在假阳性，限制了单独应用价值。近年来，液体活检技术的发展已识别出多种具有肿瘤检测潜力的循环 DNA 甲基化标志物。其中，甲基化 SEPT9（septin 9 基因）与细胞骨架动态及致癌通路有关，已被认为是多种癌症（包括 HCC）有前景的血浆生物标志物。既往小样本及回顾性研究提示甲基化 SEPT9 具有诊断价值，但缺乏设计严谨的前瞻性研究。
核心内容
研究设计与患者人群
该前瞻性、横断面诊断准确性研究纳入 2018 年 2 月至 2024 年 10 月期间在法国两家大学医学中心接受常规 HCC 监测的 574 例肝硬化患者。研究队列以男性为主（72.1%），中位年龄为 63 岁。HCC 诊断依据国际共识标准，由集中影像学复核确认，且复核人员对甲基化 SEPT9 结果设盲，从而保证了研究方法学的严谨性。
生物标志物检测方法
每位患者的血浆甲基化 SEPT9 由 3 个独立分装样本进行检测，并依据重复检测结果将阳性分级为单次阳性、双次阳性或三次阳性，以反映甲基化存在的不同置信程度。血清 AFP 采用 20 ng/mL 作为临床相关截断值。复合生物标志物分析采用两种逻辑框架：第 1 层（求并；SEPT9 或 AFP 任一阳性）用于最大化敏感度，第 2 层（求交；SEPT9 与 AFP 均阳性）用于最大化特异度。
甲基化 SEPT9 与 AFP 的诊断表现
单独使用甲基化 SEPT9 的表现优于 AFP，其受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve，AUROC）为 0.79（95% CI，0.74–0.84），而 AFP 为 0.71（95% CI，0.66–0.76）（p=0.002，优越性后验概率 >99.8%）。这提示其诊断区分能力具有明确提升。
第 1a 层分析（SEPT9 单次阳性或 AFP >20 ng/mL）获得 87.8% 的敏感度（95% CI，81.6–93.5）及 0.2 的较强阴性似然比，并成功检出 78% 由 AFP 单独检测漏诊的 HCC 病例。值得注意的是，在早期 BCLC 0-A 肿瘤中，第 1a 层的敏感度显著高于 AFP 单独检测（74.5% vs 23.5%），提高超过 3 倍。
相反，第 2 层（要求 SEPT9 三次阳性且 AFP 升高）具有极高特异度（99.6%）、76.0 的阳性似然比以及很高的诊断优势比（112.1），适用于以减少假阳性为目标的确诊场景。
亚组及分期分层结果
甲基化 SEPT9 及联合分层策略的增益在早期 HCC（BCLC 0-A）中尤为明显，提示其在最适合实施根治性治疗的阶段具有提升检出率的潜力。研究的分层分析还证实，无论肝病严重程度或肝硬化病因如何，甲基化 SEPT9 均保留了良好的区分价值。
专家点评
这些数据支持甲基化 SEPT9 作为一种稳健的液体活检生物标志物的临床前景，可与 AFP 及超声检查形成互补，用于肝硬化患者的监测。机制上，SEPT9 甲基化很可能反映了肿瘤发生相关的表观遗传失调，这为其诊断价值提供了生物学合理性。
现行监测指南（EASL、AASLD）强调超声联合 AFP，但也承认其敏感度并不完美，常常难以及早发现肿瘤。该研究采用前瞻性设计，并在较大且具代表性的肝硬化人群中严格评估 SEPT9，提供了令人信服的证据，提示有必要重新审视当前生物标志物组合方案。
通过将 SEPT9 与 AFP 结合并采用分层策略，临床医生可根据诊断目的进行分流：以高敏感度策略触发进一步影像学检查，或以高特异度标准在有创操作前确认恶性肿瘤。然而，该研究仍存在局限，包括需要在不同人群中进一步验证、开展成本效果分析，以及评估其与超声检查在真实世界中的整合表现。
未来仍需更多转化研究，以阐明 SEPT9 甲基化在肝癌发生过程中的动态变化，并探索其在治疗反应监测或复发监测中的价值。实施研究亦十分关键，以检验更高检出率是否能通过更早干预带来生存获益。
结论
Oussalah 等人的研究是 HCC 监测领域的重要进展，表明循环甲基化 SEPT9 无论单独使用还是与 AFP 联合使用，均可显著提高肝硬化患者的诊断表现。尤其对于早期疾病，该策略较传统标志物具有更高敏感度，可能有助于更早实施根治性治疗。
未来前瞻性试验应评估将甲基化 SEPT9 纳入既有监测算法后，对患者结局及医疗资源使用的影响。基于生物标志物的 HCC 检出优化，标志着慢性肝病监测向精准肿瘤学迈出一步，并对降低全球 HCC 死亡具有重要意义。
参考文献
- Oussalah A, Silva Rodriguez M, Conroy G, et al. Circulating Methylated SEPT9 for Detection of Hepatocellular Carcinoma in Cirrhosis. JAMA Oncol. 2026 Jul 2. PMID: 42390849. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42390849/
- European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018 Jul;69(1):182-236. PMID: 29628281.
- American Association for the Study of Liver Diseases. AASLD Practice Guidance on Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2018 Jan;67(1):358-380. PMID: 28799425.
- Sun Z, Yu X, Wang X, et al. Methylated SEPT9 Gene as a Noninvasive Biomarker for Hepatocellular Carcinoma Detection: A Meta-Analysis. Front Oncol. 2022;12:882826. PMID: 35918673.