司美格鲁肽在周围动脉疾病中无论性别均带来一致的功能改善：来自STRIDE试验的证据

引言：解决周围动脉疾病中的性别差距

周围动脉疾病（PAD）是系统性动脉粥样硬化的重要表现形式，全球数百万个体受到影响，尤其是那些患有2型糖尿病（T2D）的患者。历史上，PAD常被描述为男性主导的疾病，导致女性在临床试验中的代表性不足，缺乏性别特异性证据。然而，当代流行病学数据表明，PAD的患病率在女性中与男性相似甚至更高，尤其是在人口老龄化的背景下。此外，患有PAD的女性往往表现出更多非典型症状、更快的功能下降和更差的生活质量，相较于男性。

STRIDE试验最近证实，司美格鲁肽1.0 mg（一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1 RA）可改善早期症状性PAD和T2D患者的预后和健康相关生活质量。鉴于心血管疾病表现和对药物治疗反应的已知性别差异，一个关键问题仍然存在：司美格鲁肽在PAD中的疗效是否因性别而异？近期发表在《美国心脏病学会杂志》上的STRIDE试验的事后分析为此提供了重要见解。

研究设计与方法

STRIDE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估每周一次的司美格鲁肽1.0 mg对T2D和早期症状性PAD（Fontaine II期）患者功能状态的影响。这项事后分析特别考察了按性别分类的基线特征和治疗效果。

主要终点是在第52周时最大步行距离（MWD）相对于基线的变化比值，使用恒定负荷跑步机测试测量。确认性的次要终点包括第57周（经过5周洗脱期后）MWD的变化、第52周无痛步行距离（PFWD）的变化以及PAD特异性血管生活质量问卷-6（VascQoL-6）总分的变化。分析使用交互作用P值来确定治疗效果在男性和女性之间是否存在显著差异。

基线特征：两种不同的情况

在STRIDE试验的792名参与者中，195名（24.6%）为女性，597名（75.4%）为男性。这一分布突显了女性在心血管试验中招募的持续挑战，但为有意义的分析提供了足够的队列。研究人员观察到两组之间的临床基线特征存在显著差异：

人口统计学和合并症

研究中的女性通常比男性年轻。有趣的是，她们表现出较低的传统心血管危险因素，如吸烟，并且并发冠状动脉疾病（CAD）和心力衰竭的患病率较低。尽管如此，她们基线时的功能障碍与男性相当，女性的几何平均MWD为187.3米，男性为191.5米。

治疗差异

一个值得注意的发现是基线医疗管理的差异。女性接受抗血小板治疗的可能性低于男性。这一差异反映了现实世界注册研究中观察到的更广泛趋势，即患有PAD的女性通常接受的指南指导下的医疗治疗（GDMT）不如男性积极。

主要发现：性别谱系中的持续疗效

此次分析的核心发现是司美格鲁肽的益处不受患者性别的影响。数据显示，司美格鲁肽1.0 mg在男性和女性中均改善了所有测量的功能和生活质量参数。

最大步行距离（MWD）

在第52周时，司美格鲁肽治疗在两性中均促进了MWD的改善。P-交互作用值为0.65，表明男性和女性之间的受益程度没有显著差异。即使在第57周（经过5周洗脱期后），这种改善仍然持续（P-交互作用=0.53），这表明可能存在持久的血管或肌肉功能变化。

无痛步行距离（PFWD）

对于间歇性跛行患者来说，他们能够走多远才开始感到疼痛是最具临床相关性的结果之一。司美格鲁肽在两性中均表现出一致的PFWD改善（P-交互作用=0.80）。这表明该药物有助于在体力活动中延迟缺血阈值，适用于男性和女性。

生活质量（VascQoL-6）

PAD严重影响日常活动和心理健康。研究使用VascQoL-6问卷评估PAD特异性健康相关生活质量。观察到的司美格鲁肽改善与总体试验结果一致，进一步支持了功能改善转化为症状缓解和更好的日常生活能力的观点。

专家评论和机制见解

考虑到历史上的PAD结局差异，这些跨性别的持续结果尤其令人鼓舞。专家建议，司美格鲁肽在PAD中的益处可能不仅限于简单的血糖控制或减重。虽然减重可以减少下肢的机械负荷，但GLP-1 RAs已知对血管有直接的多效性作用。

生物学可能性

从机制上讲，GLP-1 RAs已被证明可以改善内皮功能、减少全身炎症，并可能增强骨骼肌微循环。在PAD的背景下，这些效应可能减轻步行过程中发生的缺血再灌注损伤和氧化应激。女性尽管基线风险特征不同，但其反应与男性一样好，这表明司美格鲁肽针对的血管改善途径具有普遍适用性。

临床意义

基线时女性较少接受抗血小板治疗，但仍从司美格鲁肽中获得显著益处，这强调了需要更严格的筛查和全面管理患有PAD的女性。临床医生应受到鼓励，认识到司美格鲁肽为传统上面临较差功能轨迹的人群提供了一种强大的工具，以改善肢体特定的结局。

研究局限性

作为事后分析，这些发现应在理解试验并非主要旨在检测性别特异性差异的情况下进行解释。此外，25%的女性代表比例虽然显著，但仍反映出男性占多数。未来的研究应争取50/50的性别分配，以更明确地表征性别特异性反应，特别是关于安全性和长期主要不良肢体事件（MALE）。

结论：普遍的进步

STRIDE试验的事后分析确认，司美格鲁肽1.0 mg是有效改善患有2型糖尿病和早期症状性PAD的男性和女性步行能力和生活质量的治疗方法。尽管女性表现出不同的基线特征并面临治疗差异，但她们对司美格鲁肽的反应强劲且与男性相当。这一证据支持在PAD管理中广泛实施GLP-1 RAs，确保两性都能从这些治疗进展中受益。

资助与注册

STRIDE试验由诺和诺德公司资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04560998。

参考文献

1. Verma S, Catarig AM, Houlind K, 等. 司美格鲁肽在周围动脉疾病患者中的性别差异有效性：STRIDE试验。J Am Coll Cardiol. 2025;86(20):1843-1857. doi:10.1016/j.jacc.2025.08.046。

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3. Hirsch AT, 等. ACC/AHA 2005年周围动脉疾病患者管理实践指南。J Am Coll Cardiol. 2006.