引言
保留射血分数的心力衰竭（HFpEF）是最常见的心力衰竭类型，常并发肥胖和2型糖尿病等心血管代谢性疾病。这些共病加重了症状负担、功能障碍和心血管风险。尽管疾病负担严重，但针对HFpEF的有效治疗选择，尤其是在代谢功能障碍人群中，仍然有限。
近期的随机对照试验表明，司美格鲁肽（一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1受体激动剂）和替西帕肽（一种双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽-1受体激动剂，GIP/GLP-1受体激动剂）可以改善与肥胖相关的HFpEF的临床症状。然而，这些研究受到样本量小、临床事件少和入组标准限制的影响，限制了其普遍性和对监管批准及临床指南的纳入。
本研究旨在利用大型、具有全国代表性的美国索赔数据库，生成关于司美格鲁肽和替西帕肽在心血管代谢性HFpEF患者中有效性和安全性的坚实真实世界证据。该研究通过基准分析方法与关键试验（司美格鲁肽的STEP-HFpEF DM和替西帕肽的SUMMIT）进行对比，扩展入组标准以涵盖更广泛的患者群体，并进行了司美格鲁肽与替西帕肽的头对头比较，以支持临床决策。
研究设计和方法
研究者使用2018年至2024年期间的Medicare A、B和D部分、Optum Clinformatics Data Mart以及Merative MarketScan的数据，构建了五个活性比较新用户队列研究。这些研究包括对STEP-HFpEF DM（司美格鲁肽）和SUMMIT（替西帕肽）试验的队列仿真，以基准化研究设计，然后扩展入组标准，以涵盖反映常规临床实践的患者。
新的司美格鲁肽或替西帕肽使用者与新的西格列汀使用者（一种被认为对心力衰竭结果呈中性的DPP-4抑制剂，用作安慰剂代理）进行了比较。最终队列直接比较了新的替西帕肽使用者与司美格鲁肽使用者。入组标准要求有HFpEF、肥胖（BMI截止值与试验一致或扩展）、2型糖尿病的诊断记录，以及心血管和代谢共病的稳定临床状况。
主要结局是在治疗开始后52周内因心力衰竭住院或全因死亡的复合终点。次要结局包括更广泛的需要静脉利尿剂的心力衰竭紧急就诊和主要复合终点的各个组成部分。安全性终点评估了胃肠道不良事件、严重细菌感染和尿路感染。
通过倾向评分重叠加权法，全面考虑了包括人口统计学、心血管代谢负担、共病、伴随用药、医疗保健利用、虚弱指数以及可用的实验室测量在内的广泛协变量，严格解决了混杂因素。
基准指标评估了数据库仿真与随机试验结果的一致性，增强了方法学有效性的信心。负控制结局（腰椎神经根病和腹壁疝）被纳入以评估潜在的残留混杂。预设的亚组分析考察了不同年龄、性别和BMI的治疗效果。
关键发现
1. 患者人群：应用入组和排除标准后，司美格鲁肽与西格列汀比较的队列包括58,333名患者，替西帕肽与西格列汀比较的队列包括11,257名患者，替西帕肽与司美格鲁肽比较的队列包括28,100名患者。在倾向评分加权后，基线特征平衡良好，平均年龄在66.7至70.8岁之间，女性占比约53%至55%，平均BMI在36.6至40.2之间。
2. 基准化：STEP-HFpEF DM和SUMMIT试验的数据库仿真显示，心力衰竭住院和死亡结局的临床试验风险比高度一致，验证了分析方法。
3. 主要结局 – 司美格鲁肽与西格列汀：司美格鲁肽组1年内因心力衰竭住院或全因死亡的风险为5.5%（95% CI, 4.9–6.1），西格列汀组为8.6%（95% CI, 7.9–9.3），相对风险降低42%（HR 0.58；95% CI, 0.51–0.65）。预防一个事件所需的治疗人数（NNT）为31。
4. 主要结局 – 替西帕肽与西格列汀：替西帕肽与西格列汀相比，相对风险降低58%（HR 0.42；95% CI, 0.31–0.57），1年事件发生率为3.6% vs 7.5%，NNT为26。
5. 头对头比较 – 替西帕肽与司美格鲁肽：主要复合结局未观察到有意义的差异（HR 0.86；95% CI, 0.70–1.06），1年观察到的风险接近相同（3.3% vs 3.4%），提示疗效相当。
6. 次要结局：与西格列汀相比，司美格鲁肽和替西帕肽均降低了更广泛的复合结局和个别终点，包括心力衰竭住院和全因死亡，效应大小一致。
7. 安全性：与西格列汀或头对头比较时，司美格鲁肽或替西帕肽未观察到胃肠道不良事件、严重细菌感染或尿路感染的实质性增加。
8. 亚组和敏感性分析：不同年龄、性别和BMI亚组的治疗效果一致，且在各种敏感性分析中稳健，包括使用更广泛的结局定义和意向治疗方法。负控制分析未显示显著关联，支持有效性。
专家评论
这些真实世界的研究结果强化并扩展了早期临床试验支持在心血管代谢性HFpEF中使用GLP-1受体激动剂疗法的证据。观察到的心血管益处的快速起效与SELECT试验的结果一致，提示可能通过减重以外的早期心血管代谢机制改善心力衰竭结局。
尽管替西帕肽在其他情况下表现出更好的血糖控制和减重效果，但本研究未发现其在减少心力衰竭方面优于司美格鲁肽，支持临床医生根据患者特定因素、可用性和耐受性选择任一药物。
重要的是，本研究展示了严谨观察研究的力量，利用大型数据库确认并扩展随机试验的发现，从而为监管和指南决策提供信息，并解决临床试验中代表性不足的人群的空白。
局限性包括观察设计、尽管进行了广泛调整但仍可能存在残留混杂、依赖处方分发数据作为治疗暴露，以及缺乏标准化的临床测量，如心力衰竭症状评估或射血分数测量。然而，通过与随机试验进行基准化和使用经过验证的索赔算法，缓解了一些担忧。
结论
对于伴有肥胖和2型糖尿病的HFpEF患者，启动司美格鲁肽或替西帕肽治疗与使用中性降糖药西格列汀相比，可显著降低（>40%）因心力衰竭住院或全因死亡的风险。未发现替西帕肽与司美格鲁肽之间的疗效存在显著差异。
这些发现支持将GLP-1受体激动剂疗法整合到心血管代谢性HFpEF的管理中，并强调了真实世界证据在补充随机试验以指导临床和监管决策中的价值。
参考文献
Krüger N, Schneeweiss S, Fuse K, Matseyko S, Sreedhara SK, Hahn G, Schunkert H, Wang SV. Semaglutide and Tirzepatide in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JAMA. 2025 Aug 31. doi: 10.1001/jama.2025.14092 . Epub ahead of print. PMID: 40886075 .