亮点
1. 对缓解无显著影响
格雷夫斯硒补充剂（GRASS）试验表明，每日200 µg硒补充剂并未降低非缓解率，与安慰剂相比。比值比（OR）为1.0，明确表明在停用抗甲状腺药物后达到正常甲状腺状态方面没有治疗优势。
2. 生活质量保持不变
使用ThyPRO患者报告结果工具进行的连续评估显示，在接受硒补充剂的患者与安慰剂组患者之间，任何生活质量量表均未见改善。
3. 免疫学中性
促甲状腺激素受体抗体（TRAb）水平是格雷夫斯病活动性的标志，结果显示在18个月或研究结束时的随访访问中，两组间无显著差异。
背景：硒在甲状腺健康中的作用
格雷夫斯病是一种自身免疫性疾病，其特征是产生针对促甲状腺激素受体（TRAb）的抗体，导致甲状腺功能亢进。除了过量甲状腺激素的系统效应外，该疾病通常对患者的生活质量（QoL）造成重大负担，并伴有格雷夫斯眼病的风险。标准治疗通常包括抗甲状腺药物（ATD），如甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶。然而，ATD停药后的复发率仍然很高，通常超过50%。
硒是一种必需的微量元素，在甲状腺中高度集中。它是硒蛋白的关键成分，包括谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、硫氧还蛋白还原酶和碘化甲状腺素脱碘酶。这些酶在抗氧化防御和甲状腺激素代谢中发挥重要作用。鉴于氧化应激是格雷夫斯病发病机制的已知组成部分，临床医生长期以来一直假设硒补充剂可能具有免疫调节作用，可能会增加缓解率或改善患者的幸福感。
虽然欧洲格雷夫斯眼病组（EUGOGO）先前基于临床证据建议硒用于轻度格雷夫斯眼病，但其在一般格雷夫斯甲状腺功能亢进症中的有效性——特别是关于甲状腺功能亢进状态本身的缓解——仍存在争议。GRASS试验旨在通过高水平证据解决这一临床不确定性。
研究设计：GRASS试验方法
格雷夫斯硒补充剂（GRASS）试验（NCT01611896）是在丹麦进行的一项双盲、安慰剂对照、多中心随机临床试验。该研究在2012年12月至2018年12月期间招募了430名新诊断的格雷夫斯甲状腺功能亢进症患者。
干预措施和对照组
参与者被随机分配接受每天200 µg硒酵母或匹配的安慰剂片剂。这种干预作为标准抗甲状腺药物治疗的附加治疗。干预持续时间为24至30个月，具体取决于ATD停药的具体时间，确保能够观察到硒在整个关键的停药后时期的效应。
终点和定义
主要结局是“非缓解”参与者的比例。严格定义为：
- 在干预最后12个月内继续需要ATD。
- 仍处于甲状腺功能亢进状态（TSH < 0.1 mIU/L）。
- 转诊接受确定性消融治疗，如放射性碘或甲状腺切除术。
次要结局包括由甲状腺特异性ThyPRO问卷测量的健康相关生活质量，以及生化标志物，包括TRAb水平。ThyPRO工具评估多个领域，包括甲状腺肿症状、甲状腺功能亢进症状、疲劳和情感影响。
关键发现：所有领域的中性结果
试验结果一致显示硒补充剂在这个队列中缺乏益处。
缓解率
在430名招募的参与者中，硒组有118名（54.6%）出现非缓解，安慰剂组有114名（53.3%）。计算出的比值比（OR）为1.0（95% CI 0.7至1.5；p=0.98），表明硒在统计上或临床上均未显著或有意义地改善缓解率。这表明，硒在该剂量下不足以改变驱动格雷夫斯甲状腺功能亢进症的基础自身免疫过程，以改变疾病进程。
生活质量（QoL）
ThyPRO评估提供了对研究期间患者体验的详细观察。有趣的是，尽管参与者在达到正常甲状腺状态时的生活质量从诊断时显著改善，但在硒组和安慰剂组之间没有差异。到研究结束时，两组参与者的QoL与普通人群相当。这表明，虽然标准治疗在恢复QoL方面有效，但硒并不能提供额外的促进恢复效果。
生化和免疫学标志物
一个关键的次要兴趣点是硒是否可以加速清除促甲状腺激素受体抗体。然而，TRAb水平在18个月标记和研究结束时的随访中保持相似。这与主要临床结局一致，因为TRAb水平是格雷夫斯病复发风险的强预测因子。
专家评论：解读结果
GRASS试验的结果对内分泌实践至关重要。多年来，许多患者和一些临床医生将硒视为甲状腺治疗的“天然”辅助手段。在这里看到的无效性尤其引人注目，因为丹麦传统上被认为是硒摄入量相对较低的地区。如果硒在任何地方都能发挥作用，人们可能会期望它在一个硒状态边缘的人群中有效。它在这种情况下失败的事实强烈表明，硒并不是格雷夫斯甲状腺功能亢进症的治疗灵丹妙药。
与格雷夫斯眼病的区别
区分这些结果与格雷夫斯眼病（GO）的管理至关重要。之前的研究（尤其是Marcocci等人）表明，硒可以改善轻度GO患者的眼部症状和生活质量。GRASS试验不一定与这些发现相矛盾，因为其主要焦点是甲状腺功能亢进状态和甲状腺缓解，而不是特定的眼部结果。然而，对于大多数没有明显眼病的格雷夫斯患者来说，常规使用硒现在显然没有高质量证据支持。
安全性和公共卫生
虽然硒通常是安全的，但长期高剂量补充并非没有风险，包括与2型糖尿病和硒中毒症状（如头发和指甲变化）的潜在联系。在缺乏益处的情况下，即使是轻微的副作用或患者的经济负担也使得推荐硒补充剂难以证明其合理性。
结论：转变临床实践
GRASS试验提供了高质量的随机证据，表明每天200 µg硒补充剂，当添加到标准抗甲状腺药物治疗时，不能改善新诊断的格雷夫斯甲状腺功能亢进症患者的缓解率或生活质量。该研究样本量充足且严谨开展，为长期存在的临床问题提供了明确的答案。
对于临床医生而言，结论是明确的：不应常规推荐硒以改善甲状腺功能或增加格雷夫斯病缓解的可能性。虽然它仍然是轻度格雷夫斯眼病的工具，但在一般甲状腺功能亢进症管理中的使用应被劝阻。未来的研究可能集中在特定亚组（如严重硒缺乏）是否可能受益，但对于一般患者群体，标准ATD治疗仍然是医疗管理的核心。
资金来源和ClinicalTrials.gov
GRASS试验得到了各种资助的支持，包括丹麦独立研究委员会和诺和诺德基金会的资助。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT01611896。
参考文献
- Cramon PK, 等. 新诊断的格雷夫斯甲状腺功能亢进症患者的硒补充剂：一项双盲多中心随机对照试验。Eur Thyroid J. 2025. doi: 10.1530/ETJ-25-0264.
- Marcocci C, 等. 硒与轻度格雷夫斯眼病的进展。N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931.
- Watt T, 等. 甲状腺相关的生活质量测量工具ThyPRO具有良好的响应性和检测相关临床变化的能力。J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3708-3717.
- Winther KH, 等. 硒在甲状腺疾病中的应用——临床医生必须了解的知识。Nat Rev Endocrinol. 2020;16(3):165-176.