亮点
– 在SELECT试验中，每周一次2.4 mg的司美格鲁肽减少了有心血管疾病但无糖尿病且超重或肥胖人群的主要不良心血管事件（MACE）。
– 心脏保护作用在基线体重和腰围类别中一致，并不完全由体重减轻解释。
– 腰围减少解释了大约三分之一的观察到的MACE减少；大部分获益似乎通过除体脂变化以外的机制介导。
背景
心血管疾病（CVD）仍然是全球致病和死亡的主要原因，而过多体脂是一个主要的、可改变的风险因素。中心性体脂——通常通过腰围估计——在许多流行病学研究中与心脏代谢风险的关系比身体质量指数（BMI）更强，因为它更好地反映了内脏脂肪及相关代谢功能障碍。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）已在2型糖尿病患者中显示出减重和心血管获益，并且最近被开发和批准用于无糖尿病患者的慢性体重管理。SELECT旨在解决一个关键的临床问题：在有心血管疾病但无糖尿病且超重或肥胖的人群中，司美格鲁肽的心血管获益是否主要由体重或中心性体脂减少介导，还是由其他药物特异性机制介导？
研究设计
SELECT是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际试验（ClinicalTrials.gov NCT03574597），纳入了年龄≥45岁、BMI≥27 kg/m²、有确诊动脉粥样硬化性心血管疾病且无2型糖尿病的成人。共有17,604名参与者以1:1的比例随机分配至每周一次皮下注射2.4 mg的司美格鲁肽或匹配的安慰剂组。主要终点是首次发生主要不良心血管事件（MACE）的时间，定义为心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中。收集的体脂测量指标包括体重和腰围，在随访期间进行连续测量。此处报告的预设分析考察了（1）基线体脂与MACE风险的关系，（2）早期（第20周）和持续（至第104周）体脂变化与随后MACE的关系，以及（3）体脂变化对MACE治疗效果的中介程度。
主要发现
总体对MACE的影响：在整个试验人群中，司美格鲁肽显著降低了MACE的发生率，与安慰剂相比。重要的是，获益的幅度在基线体重和腰围类别中大致一致，表明基线体脂并未修改治疗效果。
基线体脂与MACE
按随机分组进行的分析显示，基线体重较低和腰围较小的参与者在MACE发生率方面较低。具体来说，司美格鲁肽组的分析显示，每降低5公斤基线体重，MACE风险平均降低4%（危险比 [HR] 0.96；95% CI 0.94–0.99；p=0.001），每减少5厘米腰围，MACE风险也降低4%（HR 0.96；95% CI 0.93–0.99；p=0.004）。在安慰剂组中，基线腰围（HR 0.96每5厘米；95% CI 0.94–0.99；p=0.007）也有类似的关联，但基线体重则没有（HR 0.99每5公斤；95% CI 0.97–1.01；p=0.28）。
体脂变化与后续MACE
研究人员评估了早期（第20周）和持续（第104周）体脂变化与后续MACE风险之间的关系。在随机分配至司美格鲁肽的参与者中，第20周早期体重减轻的幅度与随后的MACE风险之间没有线性关系。相反，第20周腰围减少较多的参与者随后的MACE风险较低。此外，持续至第104周的腰围减少与试验中的MACE风险较低相关。
中介分析
通过调整腰围变化的时间变化，研究人员估计，司美格鲁肽对MACE的治疗效果中，约33%是通过腰围减少介导的（调整后的HR 0.86；95% CI 0.77–0.97）。这意味着，大约三分之二的观察到的心血管获益无法用中心性体脂减少来解释，提示存在替代或额外的机制。
安慰剂组的矛盾信号
在安慰剂组中，体重减轻（并非由药物有意诱导）与MACE风险增加有关。这可能反映了逆向因果关系和混杂因素——例如，临床事件前的无意体重减轻或隐性疾病——而不是体重减轻本身有害。
解读和机制考虑
SELECT的预设分析支持两个主要结论。首先，司美格鲁肽在有心血管疾病的超重或肥胖成人中的心脏保护作用主要独立于基线体脂和整体体重减轻。其次，有意义的部分（约33%）的获益与腰围减少有关，这可能反映了内脏脂肪组织减少及相关代谢/炎症环境的改善。
除体脂减少外的潜在机制包括GLP-1受体激动剂的直接和间接效应：改善血糖控制（在非糖尿病人群中较少相关）、降低血压、有利的血脂变化、抗炎效应、改善内皮功能、斑块稳定、降低心肌氧需求，以及可能的直接心肌效应。临床前和机制性人体研究表明，GLP-1 RAs可能独立于体重减少减少动脉粥样硬化的进展和炎症。腰围——而非绝对体重——与MACE的更强联系在生物学上是合理的，因为中心性脂肪与代谢活跃且促炎的内脏脂肪组织相关。
临床意义
SELECT确立了司美格鲁肽2.4 mg作为在有心血管疾病但无糖尿病且超重或肥胖的高危人群中具有心脏保护作用的疗法。临床医生应注意，尽管体重和腰围减少是可取的并有助于获益，但司美格鲁肽的心血管保护作用并不完全依赖于体重减轻的幅度。连续测量腰围可能提供超出体重的额外预后信息。安慰剂组中无意体重减轻预测较高风险的发现强调了在解释体重变化时需要考虑背景，并对无法解释的体重减轻进行临床调查。
从指南的角度来看，这些结果支持在选定的有肥胖和确诊ASCVD的患者中考虑使用GLP-1 RA疗法，即使在没有糖尿病的情况下；然而，治疗决策应考虑合并症、患者偏好、成本和安全性。
安全性和普遍性及局限性
SELECT试验规模大、国际多中心、随机化，增强了因果推断的力度。然而，仍有一些注意事项。中介分析依赖于假设（无未测量的中介-结局混杂和正确的模型规范），这些假设无法完全验证；残留混杂仍然可能。腰围是衡量内脏脂肪的实用但不完美的替代指标；成像（CT/MRI）可以更好地量化内脏脂肪。安慰剂组中体重减轻与MACE较高的矛盾关联说明了疾病引起的混杂，强调了谨慎解释试验内的观察关联的必要性。
试验人群：SELECT纳入了有确诊ASCVD且BMI≥27 kg/m²的个体；结果可能不适用于低风险人群、正常体重者或2型糖尿病患者（已有单独的证据）。试验由诺和诺德公司资助；结果发表在同行评审期刊上，试验在多个中心进行，但行业赞助在解释结果时需要考虑。
研究空白和下一步
开放的问题包括司美格鲁肽通过哪些精确的机制途径独立于体脂变化减少心血管事件。未来的工作应结合动脉粥样硬化斑块和内脏脂肪的成像、炎症和纤维化的连续生物标志物、以及机制性心血管生理学研究。与其他GLP-1 RAs和多模式干预措施（如代谢手术）在类似人群中的比较有效性研究将有价值。长期观察随访可以澄清疗效的持久性和晚期影响。最后，成本效益分析对于指导政策和报销决策以扩大其在二级预防中的应用至关重要。
结论
SELECT的预设分析表明，每周一次2.4 mg的司美格鲁肽减少了无糖尿病但有超重或肥胖和确诊心血管疾病的人群的主要心血管事件，获益在基线体脂分层中一致。腰围减少解释了约三分之一的观察效果，表明大部分心脏保护是通过除简单体脂减少以外的机制介导的。这些数据支持GLP-1受体激动剂在心脏代谢护理中的扩展作用，同时也强调了优化其使用的机制和卫生系统研究的必要性。
资金来源和试验注册
资金来源：诺和诺德公司。
ClinicalTrials.gov：NCT03574597。
参考文献
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