要点
在原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis, PBC）且对熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid, UDCA）控制不足的患者中，saroglitazar 0.97 mg 可显著改善生化指标并实现碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）正常化。
EPICS-III 2b/3期试验显示，在52周治疗期内，saroglitazar 可快速且持续降低ALP，且耐受性良好。
Saroglitazar 对过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ（peroxisome proliferator-activated receptor α/γ, PPAR α/γ）的双重激动作用，为其在胆汁淤积性肝病中的疗效提供了机制依据，可通过调节脂质代谢和炎症发挥作用。
虽然在24周时，中重度瘙痒患者的瘙痒症状有所改善，但在52周时未观察到持续的症状获益。
背景
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性自身免疫性胆汁淤积性肝病，其特征为肝内胆管破坏，进而导致进行性胆汁淤积、肝脏炎症、纤维化，最终发展为肝硬化。熊去氧胆酸（UDCA）仍是首选治疗；然而，最多约40%的患者生化反应不足或不能耐受，因此迫切需要有效的二线治疗药物。血清碱性磷酸酶（ALP）升高是已验证的疾病进展和治疗反应替代指标，ALP < 1.67倍正常上限（upper limit of normal, ULN）等目标，以及ALP显著下降，均与无移植生存期改善相关。
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类核受体，参与脂质和葡萄糖代谢调控、炎症通路及纤维生成。Saroglitazar 作为PPAR α/γ双重激动剂，因其兼具调脂和抗炎特性，被认为具有潜在治疗价值。早期临床数据显示，saroglitazar 可降低对UDCA反应不佳的PBC患者ALP水平，显示出良好前景。
核心内容
临床证据的时间发展
2022年发表的最初2a期概念验证试验（PMID: 34487750）纳入37例对UDCA不耐受或无反应的PBC患者，评估saroglitazar 2 mg和4 mg治疗16周的效果。两种剂量与安慰剂相比，均可显著降低ALP（约49%～51%），且在第4周即可观察到快速起效。4 mg剂量组出现转氨酶升高事件，引发对较高暴露下肝脏安全性的担忧，因此后续试验中对剂量进行了调整。
在此基础上，EPICS-III 2b/3期自适应、双盲、随机对照试验（PMID: 42929426）将研究扩展至共185例患者。由于安全性资料，2b期将剂量优化为saroglitazar magnesium 1 mg（相当于saroglitazar 0.97 mg）。随后3期随机队列在148例UDCA反应不足或不耐受的参与者中，将该剂量与安慰剂比较，随访52周。
试验设计与终点
主要终点为第52周的生化应答，严格定义为：ALP低于正常上限的1.67倍、较基线至少下降15%，且总胆红素低于ULN。关键次要终点为ALP正常化。其他探索性分析包括瘙痒（5-D Itch score）改善及安全性结局。
临床结局
结局 | Saroglitazar（n=97） | 安慰剂（n=51） | 差异（95% CI） | p值 |
|---|---|---|---|---|
第52周生化应答 | 56.7% | 9.8% | 48.0%（35.3～60.8） | <0.001 |
ALP正常化 | 8.2% | 0% | 8.5%（2.9～14） | 0.016 |
生化应答（基线ALP ≤3倍ULN） | 79.0% | 14.3% | 未注明 | 未注明 |
严重不良事件 | 6.3% | 11.1% | −4.8% | 未注明 |
值得注意的是，生化改善幅度较大，且在基线ALP较低（≤3倍ULN）的患者中治疗效应更为显著。Saroglitazar 的耐受性良好，严重不良事件少于安慰剂组，总体安全性特征与前期研究一致，且较为有利。
症状控制与瘙痒
瘙痒是许多PBC患者经历的严重症状。在基线瘙痒评分中重度（≥12）的患者中，saroglitazar 治疗在24周时可带来短暂改善，平均差异为-3.2分（95% CI，-5.66至-0.82）。但该改善在52周时未能维持，提示此剂量的saroglitazar 对瘙痒的长期获益有限。
机制认识
Saroglitazar 可调节PPAR α和γ通路，增强脂肪酸β氧化，降低脂毒性，并通过下调促纤维化和炎症细胞因子发挥抗炎作用。推测这种双重激动作用可减轻胆汁淤积性损伤，并改善PBC的肝脏生化指标，因为该病中慢性炎症性胆管破坏会导致进行性纤维化。观察到的生化改善验证了在胆汁淤积性肝病中靶向代谢与炎症机制的合理性。
专家点评
EPICS-III 试验为saroglitazar 作为PBC患者、尤其是对UDCA反应不完全或不耐受患者的潜在二线治疗提供了有力证据。ALP下降幅度及生化应答率优于目前部分替代治疗，如fibrates或obeticholic acid；但由于研究设计和患者人群不同，跨试验比较仍需谨慎。
其安全性令人放心，严重不良事件发生率低于安慰剂组，且在1年随访中未发现新的安全性信号。既往高剂量时观察到的转氨酶升高问题，通过剂量选择和监测得到缓解。值得注意的是，saroglitazar 在52周时未显示持续的止痒作用，提示症状控制可能仍需联合对症治疗。
临床指南推荐以ALP和胆红素水平作为治疗目标来指导治疗决策，因为它们与预后和疾病进展相关。Saroglitazar 达到复合生化终点，与这一治疗理念一致，为PBC管理提供了一种潜在机制不同的治疗选择。
局限性包括：ALP正常化率（8.2%）相较于生化应答率仍偏低；关于纤维化进展、无移植生存期和生活质量等临床结局的长期数据仍有待获得。此外，本试验纳入的患者大多为早期至中度疾病负担者；其在进展期肝硬化中的疗效仍需进一步研究。
结论
Saroglitazar magnesium 0.97 mg 为对UDCA无反应或不耐受的PBC患者提供了一种新的口服治疗选择，可在52周内显著改善疾病活动性的生化指标，且安全性良好。PPAR α/γ双重激动是一种具有合理机制基础的治疗策略，有望用于调控胆汁淤积性肝病相关通路。未来研究应聚焦长期临床结局、最佳患者选择，以及与止痒药物联合应用以满足症状管理需求。
参考文献
Vuppalanchi R, Villamil A, Yilmaz Y, et al. A phase 2b/3 trial of saroglitazar in primary biliary cholangitis. Hepatology (Baltimore, Md.). 2026 Oct 26. PMID: 42929426. doi:10.1097/HEP.0000000000001895
Parmar D, Chalasani N, et al. Proof-of-concept study to evaluate the safety and efficacy of saroglitazar in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2022 Jan;76(1):75-85. PMID: 34487750. doi:10.1016/j.jhep.2021.08.025
