要点
Ruzaltatug rezetecan 是一种靶向 HER3 的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC），与标准化疗相比，在 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）且对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）耐药患者中，可显著改善无进展生存期（progression-free survival，PFS）。
在中国开展的 3 期 HERON-Lung01 试验共纳入 498 例患者，结果显示 ruzaltatug rezetecan 可使疾病进展或死亡风险降低近 53%。
两组的不良事件谱均可管理且具有可比性；血液学毒性占主导。
HER3 靶向为应对 EGFR-TKI 耐药提供了新的治疗路径，既往早期研究亦支持其转化医学意义。
背景
具有激活性表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）——主要为 19 外显子缺失或 L858R 点突变——是一个重要的分子亚型，且在亚洲人群中尤为常见。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已被确立为一线治疗，可改善生存，但耐药几乎不可避免，常导致疾病进展。EGFR TKI 治疗后进展患者的治疗选择有限，包括以铂类为基础的化疗。然而，化疗疗效仍然有限，亟需新的靶向治疗策略来满足这一未被满足的临床需求。
HER3（ErbB3）是 ErbB 受体家族成员，因其在驱动肿瘤生长及耐药机制的信号通路中的作用而成为已验证的肿瘤治疗靶点。HER3 在 EGFR 突变 NSCLC 中常高表达，其与配体及其他 ErbB 受体的相互作用可调节下游 PI3K/AKT 信号传导，进而影响肿瘤细胞存活。靶向 HER3 的抗体偶联药物（ADC）将 HER3 定向抗体的特异性与细胞毒性载荷相结合，从而在增强抗肿瘤疗效的同时尽量降低脱靶毒性。
Ruzaltatug rezetecan 是一种新型 HER3 靶向 ADC，偶联有高效细胞毒性药物。早期 1 期研究显示，该药在既往接受治疗的 EGFR 突变 NSCLC 中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性特征，因此有必要在关键性的 3 期研究中进一步评估。
核心内容
HERON-Lung01 试验设计与患者人群
HERON-Lung01 为一项在中国 62 个中心开展的随机、开放标签、3 期试验（ClinicalTrials.gov NCT06671379）。符合条件的患者为 18～75 岁成人，患有局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC，携带 EGFR 激活性突变（19 外显子缺失或 L858R），且在既往 EGFR TKI 治疗期间或治疗后出现临床或影像学进展。伴有脑转移的患者亦可入组，并按该因素以及 EGFR 突变亚型和是否使用一线第三代 EGFR-TKI 进行分层。
受试者（n=498）按 1:1 随机分配接受以下方案之一：
Ruzaltatug rezetecan，8.0 mg/kg，静脉输注，于每个 3 周周期的第 1 天给药。
标准铂类化疗（培美曲塞 500 mg/m2 + 卡铂 [AUC 5] 或顺铂 75 mg/m2），共 4 个周期，随后接受培美曲塞维持治疗。
治疗持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。
主要与次要终点
主要终点为在意向治疗（intention-to-treat，ITT）人群中，由盲法独立中心审查（blinded independent central review，BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括安全性与耐受性、总生存期（overall survival，OS）、客观缓解率（objective response rate，ORR）以及生活质量指标（待定）。
中期分析结果
在中位随访 7.7 个月时，中期 PFS 分析显示：
Ruzaltatug rezetecan 组的中位 PFS 显著长于化疗组（8.3 个月 [95% CI 7.1～8.3] vs. 5.4 个月 [95% CI 未注明]）。
疾病进展或死亡的风险比（hazard ratio，HR）为 0.47（95% CI 0.36～0.60），支持 ruzaltatug rezetecan（单侧 p < 0.0001），提示风险降低 53%。
与治疗相关的 3 级及以上不良事件发生率相近（ruzaltatug rezetecan 组 41%，化疗组 39%）。最常见的严重治疗相关不良事件为血液学毒性：中性粒细胞计数下降（26% vs. 19%）、白细胞计数下降（12% vs. 12%）以及贫血（6% vs. 11%）。因不良事件导致的停药率较低（两组均为 1%）。Ruzaltatug rezetecan 组有 1 例死亡，死因不明，可能与治疗相关。
与其他 HER3 靶向 ADC 的比较
HERON-Lung01 的结果与既往关于 HER3 靶向 ADC 的早期研究数据一致，例如 patritumab deruxtecan（HER3-DXd）。后者在对 EGFR TKI 和化疗均耐药的 EGFR 突变 NSCLC 中显示出较好的抗肿瘤活性（PMID 37212796）。尽管这些药物在载荷和连接子技术方面存在差异，但二者均利用 HER3 高表达实现对细胞毒药物的选择性递送，凸显了 HER3 在这一耐药情境中的关键靶点地位。
专家点评
EGFR 突变 NSCLC 在 TKI 治疗后进展的患者，仍缺乏有效且耐受性良好的治疗。HERON-Lung01 的中期结果表明，ruzaltatug rezetecan 相较化疗具有显著优势，且中位 PFS 几乎翻倍。
从机制上看，靶向 HER3 具有合理性，因为该受体参与旁路信号传导，而旁路信号是导致 TKI 耐药的重要因素。ADC 作为下一代靶向递送系统，可通过肿瘤选择性细胞毒作用提高治疗指数。
两组安全性谱提示毒性总体可控，但血液学抑制仍需重视，应进行积极监测和支持治疗。较低的停药率亦支持其耐受性良好。
尽管该试验仍在进行中，且总生存期数据尚待公布，但这些中期结果与一种正在形成的治疗范式相一致：HER3 靶向 ADC 可能成为 EGFR-TKI 耐药疾病的二线或后线治疗选择。该策略或可补充，甚至替代现有的 TKI 与化疗方案。
本研究的局限性包括仅在中国入组，因不同遗传和环境背景可能影响疗效，故其外推性可能受限。此外，开放标签设计可能带来偏倚，尽管主要终点已由独立方式判定。
未来研究应探讨预测疗效的生物标志物、将 HER3 ADC 与免疫治疗或 TKI 联合应用的方案，以及其对生活质量和 OS 的影响。
结论
HERON-Lung01 中期分析表明，在 EGFR 突变晚期 NSCLC 且对 EGFR-TKI 治疗耐药的患者中，ruzaltatug rezetecan 相比铂类化疗可显著延长无进展生存期，且安全性可管理。该新型 HER3 靶向 ADC 策略验证了靶向 HER3 作为克服 TKI 耐药的有效方案。上述数据支持进一步开发 ruzaltatug rezetecan，并提示其在这一棘手临床情境中具有潜在的监管审批价值与治疗意义。
参考文献
Xu CR, et al. Ruzaltatug rezetecan versus chemotherapy for EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer progressing after EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy (HERON-Lung01): interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial in China. Lancet. 2026 Oct 26;408(10567):1969-1978. PMID: 42933457.
Kimura H, et al. HERTHENA-Lung01: a phase II study of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in previously treated metastatic EGFR-mutated NSCLC. Future Oncol. 2023 Jun;19(19):1319-1329. PMID: 37212796.
