RUNX1驱动的内皮-间充质转分化：LMNA心肌病新的机制连接与治疗靶点

研究亮点

• RUNX1激活可驱动LMNA心肌病中的内皮-间充质转分化（Endothelial-to-Mesenchymal Transition，EndoMT），揭示了内皮功能障碍与心肌纤维化之间的联系。
• LMNA介导的抑制作用丧失会触发内皮细胞的表观遗传和转录重编程，促进EndoMT。
• 通过遗传学或药理学方式抑制RUNX1，可恢复内皮表型、逆转EndoMT特征，并改善细胞及LMNA-DCM小鼠模型中的心功能。
• 靶向RUNX1信号通路，为LMNA相关扩张型心肌病的纤维化重构提供了有前景的治疗策略。

研究背景

LMNA相关扩张型心肌病（LMNA-related dilated cardiomyopathy，LMNA-DCM）是一种进行性遗传性心脏疾病，由LMNA基因突变所致。该基因编码核膜蛋白lamin A和C。临床上，患者常表现为传导系统疾病、危及生命的心律失常、心肌纤维化以及进行性心力衰竭，最终往往进展至心脏移植或猝死。尽管近年来研究有所进展，LMNA-DCM中纤维化重构的病理生理机制仍未完全阐明。既往研究主要将LMNA突变与心肌细胞内在缺陷相关联，包括核结构异常和基因表达失调。然而，非心肌细胞群，尤其是内皮细胞（endothelial cells，ECs），对纤维化表型的贡献尚未得到充分探讨。

内皮-间充质转分化（EndoMT）是一种新近认识到的机制，即内皮细胞丧失其特征性表型并获得间充质样、成纤维细胞样性质，从而参与包括心脏在内的多个器官的纤维化重构。此前尚未明确LMNA心肌病中驱动EndoMT的分子调控因子。

研究设计

本项转化研究整合空间转录组学、单核多组学、患者来源细胞模型、工程化心脏类器官以及遗传工程化LMNA小鼠模型（LMNAH222P/H222P），以阐明与LMNA-DCM纤维化相关的内皮转录和表观基因组改变。

主要研究方法包括：

• 对移植切除的人LMNA-DCM心脏进行空间转录组学及整合性单核多组学分析，以识别具有EndoMT相关特征的内皮细胞亚群。
• 构建患者特异性诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）来源的内皮细胞，用于离体研究内皮功能障碍及RUNX1激活通路。
• 采用结合内皮细胞与心肌细胞群体的工程化多细胞心脏类器官，评估内皮RUNX1信号受影响后的功能互作。
• 在LMNAH222P/H222P小鼠模型中，通过遗传缺失和药理学抑制（Ro24-7429）体内评估RUNX1的作用。该模型已被证实可再现人类LMNA-DCM的病理改变。
• 功能终点包括内皮表型恢复、EndoMT转录程序逆转、染色质可及性恢复正常、心肌细胞收缩功能、心肌纤维化定量以及整体心功能评价。

主要发现

在人LMNA-DCM心脏中鉴定出RUNX1驱动的EndoMT：对移植切除的LMNA-DCM心脏进行空间转录组与单核多组学分析，发现了具有EndoMT特征性基因表达和染色质模式的特异内皮细胞群体。值得注意的是，这些细胞群体表现出RUNX1的表观遗传激活及上调。RUNX1是一种既往已被认为与间充质转分化相关、但在LMNA心肌病中研究不多的转录因子。

LMNA突变与内皮重编程之间存在机制性联系：来源于携带LMNA突变患者的iPSC衍生内皮细胞表现出内皮功能障碍特征、间充质基因激活，以及RUNX1在转录和表观基因组水平的去抑制，提示LMNA缺失可通过RUNX1驱动异常的内皮编程。

遗传学敲除RUNX1可逆转EndoMT并恢复内皮表型：在患者来源内皮细胞中靶向删除RUNX1后，内皮标志物表达恢复正常，间充质基因激活被逆转，且内皮调控位点的染色质可及性得到恢复，说明RUNX1在维持EndoMT表型中具有直接因果作用。

内皮RUNX1激活会损害工程化类器官中的心肌功能：在多细胞心脏类器官中，内皮细胞RUNX1激活破坏了内皮-心肌细胞串扰，并降低了心肌细胞收缩能力。相反，内皮特异性RUNX1缺失可纠正这些功能障碍，提示内皮RUNX1对心肌表现具有旁分泌及机制性影响。

药理学抑制RUNX1可改善LMNA小鼠模型的心脏表型：在疾病发病后使用RUNX1抑制剂Ro24-7429治疗LMNAH222P/H222P小鼠，可显著降低心肌纤维化并保留心功能。上述结果确立了RUNX1作为可行治疗靶点的地位，并显示出调控内皮转录重编程在纤维性心肌病中的转化潜力。

专家点评

Wu等的研究为内皮RUNX1驱动的EndoMT在LMNA心肌病发病机制中的作用提供了有力证据，推动了从传统“以心肌细胞为中心”的观点向更广泛的细胞互作机制认知转变。该研究结合前沿多组学技术、人类疾病模型及体内验证，阐明了一条新型且可靶向的通路，参与心肌纤维化和心功能下降。

其局限性在于仍需进一步评估RUNX1抑制的长期安全性和有效性，因为RUNX1还参与造血及其他重要生物学过程。后续研究应探索RUNX1靶向治疗的全身效应，并优化递送策略，以提高心脏特异性。

此外，RUNX1驱动的EndoMT是否也参与其他类型纤维性心肌病，仍有待明确，这为更广泛的心血管研究提供了值得期待的方向。

结论

本研究揭示了RUNX1介导的内皮-间充质转分化是LMNA相关扩张型心肌病中LMNA突变与纤维化重构之间的关键机制连接。研究表明，RUNX1驱动的内皮转录重编程显著促进心肌纤维化和功能障碍，而遗传学及药理学抑制RUNX1能够恢复内皮和心肌功能。这些发现为靶向纤维性心肌病中内皮RUNX1信号通路的创新治疗策略奠定了基础。RUNX1抑制剂进入临床试验，或可改变这一高危遗传性心肌病的管理模式。

资金支持与ClinicalTrials.gov

原始研究由Wu等所述的学术及政府资助项目支持。药物Ro24-7429由合作的制药机构提供。目前尚无关于RUNX1抑制剂用于LMNA心肌病的注册临床试验报告，这也凸显了该治疗策略的新颖性与转化潜力。

参考文献

1. Wu D, Tripathi D, Manhas A, et al. RUNX1-driven endothelial-to-mesenchymal transition contributes to remodelling in LMNA cardiomyopathy. Eur Heart J. 2026 Aug 11; PMID: 42578927.
2. Bisol et al. Role of Endothelial-to-Mesenchymal Transition in Cardiac Fibrosis. Front Cardiovasc Med. 2021;8:650024.
3. Muchir A, Worman HJ. LMNA-Related Cardiomyopathies. Circ Res. 2021;128(4):567-577.
4. Markwald RR, et al. Endothelial to Mesenchymal Transition: A Conduit for Cardiac Fibrosis Associated with Heart Disease. Front Cardiovasc Med. 2022;9:842067.