RNF213 p.R4810K 变异：颅外颈动脉疾病的新型独立遗传危险因素

重点提示

• RNF213 p.R4810K 基因变异不仅与颅外颈动脉疾病（extracranial carotid artery disease，ECAD）独立相关，而且这种关联并不依赖于其已知的颅内动脉粥样硬化性疾病（intracranial atherosclerotic disease，ICAD）背景。
• 在校正传统血管危险因素及合并 ICAD 后，该关联依然存在，提示其具有明确且独立的致病作用。
• RNF213 p.R4810K 所带来的风险随 ECAD 严重程度增加而增强；尤其在颈动脉闭塞中，变异携带者的比值比增加约 4 倍。
• 研究结果提示，除颅内动脉病变外，可能还存在影响颅外血管疾病的特异性修饰因素或分子机制。

研究背景

卒中仍是全球致残和致死的主要原因之一，其中相当一部分归因于累及脑血管的动脉粥样硬化性疾病。颅外颈动脉疾病（extracranial carotid artery disease，ECAD）以颈动脉狭窄或闭塞为特征，是缺血性卒中的重要、可干预危险因素。阐明促成 ECAD 的遗传因素，对于风险分层和个体化干预具有关键意义。RNF213 p.R4810K 变异已被证实是烟雾病（Moyamoya disease）这一影响颅内动脉的特殊血管病变的易感基因，近年来也被认为与颅内动脉粥样硬化性疾病（intracranial atherosclerotic disease，ICAD）相关。然而，其在不依赖 ICAD 的情况下对颅外颈动脉病变的作用仍不清楚，因此有必要进一步研究。

研究设计

本研究采用多中心、基于注册登记的观察性研究设计，纳入福冈卒中登记（Fukuoka Stroke Registry）中因急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）就诊的患者。总体共 15,569 例，排除后最终纳入 13,994 例。研究对象接受 RNF213 p.R4810K 变异基因分型，并分为非携带者（G/G）和变异携带者（G/A 或 A/A）。ECAD 定义为颅外颈动脉狭窄率 ≥50% 或闭塞，诊断依据为卒中常规评估中使用的影像学检查。

研究结局主要关注 ECAD 的存在及严重程度，并按从无狭窄到闭塞的有序等级进行评估。研究采用多变量 Logistic 回归，校正高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟以及合并 ICAD 等血管危险因素。此外，还按 ICAD 状态进行分层分析，以评估关联的一致性。ECAD 严重程度则采用部分比例优势模型进行分析，以评价遗传影响的分级效应。

主要结果

在分析人群中，共有 359 例患者（2.6%）携带 RNF213 p.R4810K 变异。ECAD 的患病率为 15.6%（2,181 例），其中 78 例为变异携带者。在控制血管危险因素及既往 ICAD 后，变异携带者发生 ECAD 的可能性显著升高（比值比 [odds ratio，OR] 1.69；95% 置信区间 [confidence interval，CI] 1.29–2.22）。无论是否合并 ICAD，该遗传关联均稳定存在，且无显著异质性（Pheterogeneity＝0.32），提示其对颅外疾病具有独立的遗传影响。

按 ECAD 严重程度分层后，RNF213 变异与疾病严重程度呈剂量-反应关系，进一步强调了该变异在疾病进展中的致病作用。值得注意的是，颈动脉闭塞的效应量最大（OR 4.55；95% CI 2.81–7.38），提示在严重血管受损导致的关键缺血事件中，RNF213 可能具有重要临床意义。

这些发现凸显了除颅内血管病变之外尚未被充分重视的遗传贡献，提示可能存在特异性的分子通路或修饰基因，选择性影响颅外动脉重塑及动脉粥样硬化过程。

专家点评

将 RNF213 p.R4810K 识别为 ECAD 的独立遗传危险因素，是卒中遗传学领域的重要进展。传统上，该基因的关联主要局限于烟雾病和颅内动脉粥样硬化；本研究通过阐明其对颅外血管床的影响，对这一认识提出了挑战并加以扩展。

从机制上看，RNF213 编码一种大型蛋白，推测其参与血管生成、脂质代谢和炎症反应，而这些过程在脑血管系统不同部位可能对动脉壁产生不同影响。ECAD 严重程度的分级效应进一步提示，携带者可能更易出现动脉粥样硬化加速进展或血管修复受损，因此有必要加强监测并制定个体化治疗策略。

然而，该研究也存在局限性，包括其观察性设计，因而无法进行因果推断，且仍可能存在未识别的混杂因素。此外，研究人群以日本人群为主，鉴于不同人群中 RNF213 等位基因频率存在差异，其结果对其他种族的外推性可能受限。未来研究应结合功能学实验，阐明其确切生物学机制，并探索基因-环境相互作用。

结论

这项设计严谨、样本量较大的研究提供了有力证据，表明 RNF213 p.R4810K 变异是颅外颈动脉疾病的独立遗传决定因素，其作用超出了已知的颅内病变范围。该变异的影响随疾病严重程度增加而增强，凸显了其在由颅外颈动脉狭窄或闭塞所致缺血性卒中风险中的临床意义。

这些发现支持在高危人群中纳入遗传筛查，并鼓励开展进一步研究，以制定基于遗传风险谱的靶向预防和管理策略。最终，认识 RNF213 的颅外效应，可能为减轻与颈动脉粥样硬化相关的卒中负担开辟新的治疗途径。

资助与临床试验

所提供摘要中未说明资助信息。本研究使用福冈卒中登记（Fukuoka Stroke Registry）数据开展，可能获得机构或政府资助。关于临床试验或资助来源的更多信息，可见正文全文。

参考文献

Takashima M, Kiyohara T, Nakamura K, et al. Independent Association of RNF213 p.R4810K With Extracranial Carotid Artery Disease Beyond Intracranial Atherosclerosis. Stroke. 2026 Aug 26; PMID: 42644243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42644243/

Choi JW, Park EK, Kim JS. RNF213 and Moyamoya Disease: Genetic Insights and Clinical Implications. J Stroke. 2020;22(1):9-20.

Bae HJ, Kim J, Kim BJ, et al. Involvement of RNF213 Gene in Intracranial Atherosclerosis. Stroke. 2016;47(6):1473-1476.