亮点
- CIRROXABAN随机对照试验评估了每日10毫克利伐沙班与安慰剂在伴有门静脉高压和中度肝功能障碍的肝硬化患者中的应用。
- 利伐沙班治疗显示出减少门静脉高压相关并发症或死亡/肝移植的趋势，特别是在Child-Pugh B7肝硬化患者中效果更为明显。
- 非门静脉高压相关的出血事件在利伐沙班组中更频繁，但没有显著增加大出血。
- 这些发现支持进一步探索直接口服抗凝药物在肝硬化中的应用，以防止失代偿，平衡有效性和出血风险。
研究背景
门静脉高压（PHT）是肝硬化的关键驱动因素，导致诸如食管静脉曲张出血、腹水和肝性脑病等并发症。这些并发症显著降低生活质量和生存率。尽管使用β受体阻滞剂和内镜干预减少门静脉压力已改善了预后，但残留风险仍然很高。新兴证据表明，凝血异常和微血栓形成有助于肝硬化和门静脉高压的进展。初步研究表明，抗凝治疗可能预防或延缓PHT相关并发症并改善生存率。利伐沙班是一种直接口服抗凝药物（DOAC），通过抑制因子Xa提供方便的口服给药和可预测的药代动力学，但在伴有中度肝功能障碍的肝硬化患者中的安全性和有效性尚未完全明确。CIRROXABAN试验旨在通过评估利伐沙班在预防肝硬化PHT并发症中的作用来解决这一临床空白。
研究设计
CIRROXABAN研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。该研究纳入了90名伴有临床明显的门静脉高压和中度肝功能障碍（Child-Pugh评分在7到10之间）的肝硬化患者。参与者被随机分配接受每日10毫克利伐沙班或匹配的安慰剂，计划治疗时间为24个月。主要复合终点是首次发生门静脉高压相关并发症或死亡或肝移植的时间，以先发生者为准。分析采用改良意向治疗和按方案分析方法，以确保结果的稳健性。
主要发现
中位随访10.1个月后，34名患者达到了主要终点。在意向治疗人群中，安慰剂组49名患者中有23名（46.9%）和利伐沙班组41名患者中有11名（26.8%）达到了主要终点。1年内无PHT并发症生存的累积概率在安慰剂组为54.4%，而在利伐沙班组为78.7%；2年时分别为43.0%和67.1%，显示出有利于利伐沙班的强烈数值趋势（对数秩检验p=0.058）。
在事后分层分析中，重点关注Child-Pugh B7评分的患者（n=55），利伐沙班治疗与风险显著降低相关（风险比0.258，95% CI 0.074–0.900），表明这一亚组可能受益更大。
按方案分析包括完成计划治疗的患者，结果显示安慰剂组41名患者中有19名（46.3%）和利伐沙班组37名患者中有9名（24.3%）发生了主要事件，对应的风险比为0.463（95% CI 0.209–1.024），再次有利于利伐沙班。
从安全性来看，非门静脉高压相关的出血事件在利伐沙班组中更频繁（36.6% vs 安慰剂组14.3%；相对风险2.56；95% CI 1.16–5.67）。然而，重要的是，两组在大出血事件方面没有显著差异，支持了在研究剂量下的可接受安全性。
专家评论
这些数据建立在先前较小规模的研究基础上，表明抗凝治疗可能调节门静脉高压的进展并预防失代偿。潜在机制包括抑制肝内微血栓形成、减少纤维炎症级联反应和改善肝微循环。虽然总体主要终点的减少未达到常规统计学意义，但具有临床意义的趋势和Child-Pugh B7患者的显著亚组发现令人鼓舞。
出血风险的安全问题一直是肝硬化常规抗凝治疗的主要障碍。CIRROXABAN的结果表明，每日10毫克利伐沙班可能在精心选择的中度肝功能障碍患者中平衡有效性和出血安全性。然而，非PHT相关出血事件的增加频率需要警惕，并表明需要进行个性化风险评估和监测。
局限性包括样本量适中和中位随访时间相对较短，这可能限制检测较少见的不良事件和确认长期益处。事后亚组分析的性质需要谨慎解读和前瞻性验证。未来的研究还可以探索剂量优化和联合疗法。
结论
CIRROXABAN研究提供了新的证据，表明利伐沙班可能在不显著增加大出血风险的情况下，提高伴有中度肝功能障碍的肝硬化患者的门静脉高压并发症无生存率。这些发现支持进一步的临床研究，探索直接口服抗凝药物作为预防肝失代偿和改善这一高危人群预后的策略。鉴于肝硬化的复杂止血异常，抗凝治疗必须仔细权衡出血风险，需要进行更大规模的长期随访试验，以确认疗效、优化剂量并确定最有可能受益的患者群体。
资金和临床试验注册
该研究在ClinicalTrials.gov注册号NCT02643212和EudraCT 2014-005523-27。已发表报告中未提供具体资金披露信息。
参考文献
Puente Á, Turón F, Martínez J, Fortea JI, Guerra MH, Alvarado E, et al. 利伐沙班用于预防肝硬化的门静脉高压并发症：CIRROXABAN研究. 肝脏病学杂志. 2025年11月;83(5):1069-1076. doi:10.1016/j.jhep.2025.06.035. Epub 2025年7月19日. PMID: 40691992.