亮点
– Revumenib，一种选择性的Menin抑制剂，在复发或难治性NPM1突变AML中显示出23.4%的完全缓解/部分血液学恢复率(CR/CRh)。
– 总体反应率达到46.9%，中位缓解持续时间为4.7个月。
– 治疗使一些应答者能够接受随后的造血干细胞移植。
– 安全性可控，因不良事件导致的治疗中断率较低。
研究背景和疾病负担
携带核磷蛋白1 (NPM1) 突变的急性髓系白血病 (AML) 是一个常见的亚型，通常与特定的临床和分子特征相关。虽然初始对标准治疗可以取得反应，但复发或难治性 (R/R) NPM1突变 (NPM1m) AML 患者的预后仍然较差。由于疾病的侵袭性、对挽救治疗的抵抗以及老年患者的合并症，有效的治疗选择有限，突显出迫切的未满足医疗需求。
Menin蛋白与组蛋白修饰因子的融合被认为在白血病发生中起作用，特别是在具有KMT2A（也称为MLL）重排和NPM1突变的AML中。Menin作为促进白血病基因表达程序的关键辅助因子。因此，靶向Menin代表了一种有前途的治疗策略，能够破坏这些分子亚型AML中的白血病表型。
研究设计
AUGMENT-101研究是一项1/2期临床试验，评估Revumenib（一种强效且选择性的Menin抑制剂）在具有KMT2A重排或NPM1突变的R/R急性白血病患者中的安全性、有效性和药效学。当前分析集中在R/R NPM1m AML患者的2期队列。
符合条件的患者每12小时口服一次Revumenib，每个周期28天。根据同时使用强效细胞色素P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂的情况，允许调整剂量。主要终点是完全缓解 (CR) 或CR伴部分血液学恢复 (CRh) 的比率、安全性和耐受性。次要终点包括总体反应率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。
截至数据截止日期，84名患者至少接受了一剂Revumenib，中位年龄为63岁。2期分析的主要疗效评估人群由64名成人组成，其中35.9%的患者接受了三种或更多先前治疗线，75.0%的患者之前接受过包含维奈托克的方案，反映了高度预处理的人群。
关键发现
在疗效评估人群中，CR + CRh的联合率为23.4%（单侧P = .0014），表明在难以治疗的群体中具有统计学显著性和临床上有意义的反应。总体反应率为46.9%，表明除了完全缓解外还有额外的部分缓解和血液学改善。CR + CRh的中位持续时间为4.7个月，表明应答者中有持续的益处。
在30名应答者中，5名患者（16.7%）进行了造血干细胞移植 (HSCT)，这是一种潜在的治愈选项。值得注意的是，3名患者在移植后重新开始Revumenib治疗，表明长期管理可耐受。因治疗相关不良事件导致的停药率较低（4.8%），说明安全性可控。记录的副作用与先前在KMT2A重排白血病队列中的观察一致。
研究数据强调，即使在老年、高度预处理且替代治疗选择有限的患者中，Revumenib也能引发有意义的临床反应。通过靶向Menin，打断NPM1突变AML特有的白血病生成途径，提供了一种与细胞毒性化疗和BCL-2抑制不同的新机制。
专家评论
Menin抑制已成为AML的一种创新治疗途径，重塑了对分子定义亚型治疗的看法。Revumenib在NPM1m AML中的有效性扩展了其临床应用范围，超越了KMT2A重排，突显了这些白血病对Menin介导的表观遗传调节的共同依赖性。
专家们认为，AUGMENT-101试验的稳健设计、纳入具有挑战性的患者人群以及机制上的合理性提供了支持Revumenib作用的有力证据。然而，限制因素包括单臂设计和相对较短的缓解持续时间，需要进一步的研究，可能是在联合治疗方案或早期疾病设置中优化结果。
从生物学角度来看，Menin抑制的成功突显了表观遗传修饰因子和转录调控在AML发病机制中的关键相互作用。这为未来结合Menin抑制剂与针对互补途径的药物以产生协同效应的探索奠定了基础。
结论
AUGMENT-101研究的2期结果坚定地确立了Revumenib作为复发或难治性NPM1突变AML的有前途的Menin靶向疗法的地位。该药物实现了显著的缓解率，具有良好的安全性，使一部分患者能够桥接到HSCT。鉴于这一高度预处理人群中存在显著的未满足需求，Revumenib代表了个性化AML治疗的重要进展。
未来研究应重点扩大适应症、完善联合策略以及识别预测反应的生物标志物，以优化患者选择并最大化治疗效益。Revumenib获得KMT2A重排白血病的批准为分子指导的干预措施在AML中的应用树立了先例，标志着血液系统恶性肿瘤向精准医学的更广泛转变。
参考文献
Arellano ML, Thirman MJ, DiPersio JF, Heiblig M, Stein EM, Schuh AC, Žučenka A, de Botton S, Grove CS, Mannis GN, Papayannidis C, Perl AE, Issa GC, Aldoss I, Bajel A, Dickens DS, Kühn MWM, Mantzaris I, Raffoux E, Traer E, Amitai I, Döhner H, Greco C, Kovacsovics T, McMahon CM, Montesinos P, Pigneux A, Shami PJ, Stone RM, Wolach O, Harpel JG, Chudnovsky Y, Yu L, Bagley RG, Smith AR, Blachly JS. Menin抑制剂Revumenib用于NPM1突变复发或难治性急性髓系白血病：AUGMENT-101研究。Blood. 2025 Aug 28;146(9):1065-1077. doi: 10.1182/blood.2025028357