重新审视非梗阻性肥厚型心肌病的药物治疗：比索洛尔与维拉帕米随机三交叉试验的见解

亮点

• 比索洛尔显著降低了非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）患者的峰值氧消耗量（pVO2），相比安慰剂和维拉帕米。
• 维拉帕米治疗导致整体纵向应变（GLS）改善和N末端前体脑钠肽（NT-proBNP）水平显著降低。
• 与传统做法相反，比索洛尔与健康相关生活质量评分下降和左心房容积指数（LAVI）增加有关。
• 这些发现挑战了将β受体阻滞剂作为非梗阻性HCM的一线治疗常规使用，表明钙通道阻滞剂可能具有更有利于生理学的特征。

背景

肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心肌病，其特征是原因不明的左心室肥厚。虽然梗阻性HCM（oHCM）通过减少左心室流出道（LVOT）梯度来管理，但大约三分之一的患者表现为非梗阻性表型（nHCM）。在nHCM中，主要的致病因素是舒张功能障碍、微血管灌注受损和慢性节律不全，导致劳力性呼吸困难和运动耐力下降。

几十年来，β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCBs）一直是所有HCM患者症状管理的基石。然而，这种做法主要是从oHCM数据中推断出来的，在这些情况下，这些药物能有效减少梯度。在nHCM中，证据基础非常薄弱。迫切需要确定这些药物的负性肌力和负性节律作用在没有LVOT梗阻的情况下是否有益或潜在有害。

主要内容

三交叉试验设计

Bjerregaard等发表在《美国心脏病学会杂志》（2026年）的研究采用了严格的随机、双盲、安慰剂对照三交叉设计。该方法使32名参与者能够作为自己的对照，最大限度地减少了HCM中的高个体间变异的影响。患者必须表现出疾病的严重标志，如NYHA分级≥II级、NT-proBNP升高或非持续性室性心动过速。治疗组包括目标剂量的比索洛尔（7.5毫克）、维拉帕米（360毫克）和匹配的安慰剂，每个周期至少持续两周的稳态剂量。

运动能力和血流动力学

主要结局是峰值氧消耗量（pVO2），这是心力衰竭功能能力和预后的有力指标。结果显示两种药物类别之间存在明显差异：

• 比索洛尔：与安慰剂相比，pVO2降低了2.5 mL/kg/min（P = 0.002）。这代表了有临床意义的有氧能力下降。
• 维拉帕米：与安慰剂相比，pVO2无显著差异（-0.7 mL/kg/min；P = 0.990），基本上保持了运动能力。

当比较两种活性治疗时，比索洛尔的pVO2低于维拉帕米（调整后平均差异 -1.8 mL/kg/min；P = 0.013）。虽然两种药物都降低了峰值心率，但比索洛尔的降低幅度显著更大（-37次/分钟）比维拉帕米（-17次/分钟）。有趣的是，无氧阈值时的氧消耗在所有组中均未改变，这表明比索洛尔的主要限制发生在峰值运动水平，可能是由于过度的节律限制。

生物标志物和结构重塑

次要终点提供了这些药物如何影响nHCM心脏的更深入机制见解：

• NT-proBNP：比索洛尔使NT-proBNP水平增加了165 ng/L，而维拉帕米使其减少了177 ng/L。NT-proBNP是壁应力和充盈压的替代指标，表明维拉帕米可能减轻心室壁张力，而比索洛尔可能无意中在非梗阻性环境中增加壁张力。
• 左心房容积指数（LAVI）：比索洛尔治疗与LAVI显著增加（+13.0 mL/m²）相关，这是慢性舒张压升高的标志。维拉帕米对LAVI无显著影响。
• 心肌功能：维拉帕米使整体纵向应变（GLS）改善了-1.1%（P = 0.001），表明收缩变形增强。比索洛尔无此效果。

患者报告的结果

使用堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ-OSS）评估症状和生活质量。比索洛尔治疗导致KCCQ-OSS评分相比安慰剂下降6.6分（P = 0.001），低于临床上有意义的症状恶化的阈值。相比之下，维拉帕米对KCCQ评分无显著影响。

专家评论

这项试验为非梗阻性HCM的管理提供了一个重要的生理“现实检查”。传统的观点——减慢心率总是改善舒张充盈——在nHCM的背景下似乎是有缺陷的。

机制差异：比索洛尔对pVO2和KCCQ评分的不利影响可能源于严重的慢性节律不全和充盈压增加的结合。在nHCM中，由于小的心室腔，每搏输出量通常固定或受限，增加心率是运动期间增加心输出量的主要机制。通过剧烈抑制这一反应，比索洛尔可能在运动时引发“低输出”状态。此外，NT-proBNP和LAVI的增加表明，β受体阻滞剂的负性肌力作用可能会加剧潜在的限制性生理。

维拉帕米作为首选药物：维拉帕米作为一种更生理中性甚至略有益处的药物脱颖而出。其改善GLS和降低NT-proBNP的能力，而不损害pVO2，表明它可能改善心肌松弛或微血管流量，而不会像比索洛尔那样出现过度的节律“上限”。这与早期较小的研究一致，这些研究建议CCBs可以改善HCM中的舒张充盈期。

临床适用性：这些发现表明，对于有症状的nHCM患者，如果目标是维持或改善运动能力，应优先考虑维拉帕米而不是β受体阻滞剂。然而，临床医生仍需考虑个别患者因素，如房颤（心率控制至关重要）或并发冠状动脉疾病。

结论

Bjerregaard等的三交叉试验是非梗阻性HCM循证管理的一个里程碑贡献。它表明，比索洛尔显著损害运动能力和增加壁应力和左心房大小的标志物。相反，维拉帕米维持运动能力并改善心肌应变和利钠肽水平。这些结果反对在nHCM中反射性地使用β受体阻滞剂，并强调需要针对特定表型的治疗策略。未来的研究应集中在长期维拉帕米治疗是否可以预防疾病进展或改善这一未得到充分服务的患者群体的硬性临床结果。

参考文献

• Bjerregaard L, Dybro AM, Saaby L, 等. β受体阻滞剂（比索洛尔）与钙通道阻滞剂（维拉帕米）在非梗阻性肥厚型心肌病中的应用：一项随机三交叉生理试验。J Am Coll Cardiol. 2026;87(8):1063-1083. PMID: 41778690.
• Ommen SR, Mital S, Burke MA, 等. 2020 AHA/ACC肥厚型心肌病诊断和治疗指南：美国心脏病学会/美国心脏协会临床实践指南联合委员会报告。J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):e159-e240. PMID: 33223352.
• Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, 等. 2014 ESC肥厚型心肌病诊断和管理指南：欧洲心脏病学会（ESC）诊断和管理肥厚型心肌病工作组报告。Eur Heart J. 2014;35(39):2733-2779. PMID: 25173338.