经药物治疗后原发性醛固酮增多症患者的肾素正常化可能降低心血管风险——但需要RCT验证

亮点

– 2025年的一项系统回顾和荟萃分析（Katsuragawa等，《柳叶刀糖尿病与内分泌学》）汇总了24项观察性队列研究（6,621名患者）的数据，发现经药物治疗后肾素未被抑制的原发性醛固酮增多症患者心血管事件发生率较低（合并HR 0.43，95% CI 0.23–0.80）。

– 长期随访（≥5年；合并HR 0.33，95% CI 0.19–0.57）时心血管获益更明显，而与肾脏结局的关联为零，且关于死亡率的数据较少。

– 研究设计存在异质性，存在中到高偏倚风险；需要前瞻性试验来确定是否通过调整盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）以实现肾素正常化可以改善临床硬终点。

背景：临床背景和未满足的需求

原发性醛固酮增多症（PA）是继发性高血压的一种常见、潜在可治愈的原因。自主性醛固酮过多通过盐皮质激素受体激活驱动高血压、低钾血症和终末器官损伤。PA患者的高血压事件和死亡率高于血压相似的原发性高血压患者，突显了疾病特异性风险超出压力负荷。

当PA采用药物管理时——通常是因为疾病双侧或患者不适合手术——使用MRAs（螺内酯或依普利酮）来拮抗盐皮质激素受体。充分阻断应减少醛固酮介导的影响，但盐皮质激素过多的生化证据可能仍然存在。血浆肾素（测定为血浆肾素活性[PRA]或直接肾素浓度）是一种容易获得的生物标志物，在PA中通常被抑制，并在盐皮质激素信号有效阻断时通常升高。治疗后肾素状态是否预测长期心血管、肾脏和生存结局对定义治疗目标和监测策略具有重要意义。

研究设计和方法（概述）

Katsuragawa及其同事进行了一项系统回顾和荟萃分析（PROSPERO CRD42024598737），评估了经药物治疗的PA患者治疗后肾素状态与临床结局之间的关联。检索了四个数据库至2025年5月5日。符合条件的研究包括接受MRAs治疗并报告治疗后肾素（最常见为PRA）分类为抑制与未抑制的患者。主要结局为新发心血管事件、肾脏事件和全因死亡率。使用QUIPS评估偏倚风险，并使用随机效应模型合并风险比（HRs）。

关键发现和详细结果

研究选择和特征

在筛选的3,814条记录中，24项研究（6,621名患者）符合纳入标准；五项研究提供了主要结局的汇总分析数据。大多数研究使用PRA作为治疗后肾素分类的标准，以1.0 ng/mL/h作为区分抑制与未抑制的阈值。随访时间、结局定义和肾素测量方案在各研究之间有所不同。

心血管结局

在主要荟萃分析（四项研究，874名患者）中，治疗后肾素未被抑制与心血管事件风险显著降低相关（合并HR 0.43，95% CI 0.23–0.80；I2 = 37%），尽管证据的确信度较低。限制为更长随访时间（≥5年；三项研究，754名患者）的亚组分析显示相对风险降低更大（合并HR 0.33，95% CI 0.19–0.57；I2 = 0%），确信度适中。这些发现表明肾素正常化与心血管风险降低之间存在持久关联，随着时间延长观察更加清晰。

肾脏结局

两项研究提供了肾脏结局数据；汇总估计值无显著关联（合并HR 0.95，95% CI 0.51–1.77；I2 = 0%），尽管证据确信度非常低。肾脏结局定义的异质性（例如，eGFR下降阈值、透析需求）和MRAs可能暂时降低eGFR的潜在竞争效应使解释复杂化。

全因死亡率

仅有一项研究报告了死亡率，调整后的HR支持肾素未被抑制（HR 0.29，95% CI 0.09–0.98；201名患者），但这一单一研究结果确信度较低，需要复制。

研究中的偏倚风险和局限性

没有一项纳入研究在所有QUIPS领域被评为低偏倚风险。许多研究因混杂因素（QUIPS第5域）存在高偏倚风险。观察性设计、未完全调整结局决定因素（例如，基线合并症、血压控制、依从性）、MRAs剂量策略差异和选择偏倚限制了因果推断。测量变异性（PRA与直接肾素浓度、用药时间、钾状态、同时使用降压药）和不一致的阈值进一步削弱了结论。

生物学合理性及机制考虑

治疗后肾素较高与更好结局之间的关联在生物学上是合理的。在PA中，肾素被抑制反映了自主性醛固酮过多；有效的盐皮质激素受体拮抗应通过去除负反馈使肾素恢复到正常水平。因此，未被抑制的肾素作为有效阻断醛固酮作用的综合标志物，而不仅仅是简单的血压控制。尽管接受了MRA治疗，肾素仍被抑制可能反映剂量不足、依从性差、组织穿透有限或持续的自主性醛固酮产生——这些情况会允许继续发生醛固酮介导的心血管损害。

然而，肾素激活也有复杂的生理学。肾素升高可能反映容量耗竭或钠负荷减少；相反，在某些情况下，肾素升高是有害的（例如，心力衰竭激活肾素-血管紧张素系统）。因此，解释必须具体情境，并结合临床和生化数据。

临床意义：临床医生现在应该怎么做？

这些数据支持在PA患者开始MRA治疗后监测肾素具有临床信息价值。实际考虑包括：

• 在开始或调整MRAs后考虑测量肾素（根据当地实验室标准测定PRA或直接肾素浓度）以评估生化反应。
• 如果肾素仍被抑制，评估可逆原因（药物相互作用、低钾血症、高膳食钠摄入、依从性），并在安全和耐受的情况下考虑谨慎增加MRA剂量，平衡高钾血症和肾功能障碍的风险。
• 谨慎选择药物：螺内酯效力强但有性激素副作用；依普利酮副作用谱较好但可能效力较低。新型非甾体MRAs正在研究中。
• 保持密切监测：在剂量变化后和之后定期检查血清钾和肌酐；高钾血症风险限制了一些患者的激进加量。
• 个体化决策：在单侧PA或手术可行的情况下，肾上腺切除术仍然是许多患者的首选治疗方法，因为它可能消除疾病驱动因素。

至关重要的是，虽然治疗后肾素似乎具有预后意义，但目前尚不清楚是否主动调整治疗以实现未被抑制的肾素目标可以因果性地减少心血管事件。在RCT证据出现之前，将肾素作为更广泛临床评估的一部分是合理的，但不应替代关于更高MRA剂量风险的判断。

研究议程和未解决的问题

将关联转化为实践改变的关键优先事项包括：

• 测试以肾素为目标的策略（调整MRA以实现肾素正常化）与常规护理的随机试验，以心血管事件、肾脏结局和安全性（高钾血症、肾损伤、不良反应）为主要终点。
• 标准化肾素测量（PRA与直接肾素浓度）、前分析条件和最佳预测临床获益的阈值。
• 识别最有可能从激进生化靶向中受益的亚组（例如，年龄、基线心血管风险、醛固酮过度程度）。
• 不同MRAs和组合策略（例如，MRA加钾结合剂以安全地实现更高的MRA剂量）的比较有效性。

专家评论和局限性

内分泌和高血压专家长期以来认识到，PA中的生化控制并不总是与血压控制完全对应。Katsuragawa等总结的证据提供了令人信服的信号，即肾素正常化可能与更好的长期心血管健康相关。然而，专家警告称，观察性队列中的指示性混淆和残余偏倚可能会夸大表观获益。例如，实现肾素正常化的患者可能是那些依从性更好、医疗获取更好或疾病较轻的患者——这些因素独立与更好结局相关。

指南背景：当前的临床实践指南（例如，2016年内分泌学会指南）建议对双侧PA使用MRAs，并监测钾和肾功能，但在更强的干预证据出现之前，不建议常规使用肾素指导的剂量调整达到特定阈值作为标准护理。

结论

2025年的系统回顾和荟萃分析提供了中等质量的证据，表明经药物治疗后原发性醛固酮增多症患者肾素未被抑制与心血管事件风险显著降低相关，尤其是在较长随访期间。关于肾脏结局和死亡率的证据有限。这些观察性数据支持肾素正常化可能作为治疗目标的假设，但尚未建立因果关系。需要对肾素指导的MRA剂量调整进行具有预先指定的安全性监测的随机对照试验，然后才能将肾素目标作为普遍管理策略常规采用。

临床医生的实用要点

– 考虑在PA患者开始或调整MRAs后测量肾素；结合临床反应使用趋势。

– 如果肾素仍被抑制，调查依从性和可逆影响，并在密切监测高钾血症和肾功能障碍的情况下考虑谨慎增加MRA剂量。

– 在适当的情况下将单侧疾病的患者转介进行手术评估，并优先进行RCT或注册研究以进一步定义肾素指导的管理。

资金和试验注册

系统回顾报告未获得资金。审查方案已预先在PROSPERO注册（CRD42024598737）。

参考文献

1) Katsuragawa S, Le MV, Fuller PJ, Yang J. 经药物治疗后原发性醛固酮增多症患者的肾素状态与心血管、肾脏和死亡结局：系统回顾和荟萃分析. 柳叶刀糖尿病与内分泌学. 2025年12月;13(12):1041-1053. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00263-3.

2) Funder JW, Carey RM, Mantero F, 等. 原发性醛固酮增多症的管理：病例检测、诊断和治疗：内分泌学会临床实践指南. 临床内分泌代谢杂志. 2016;101(5):1889–1916.

3) Milliez P, Girerd X, Plouin PF, 等. 原发性醛固酮增多症患者心血管事件发生率增加的证据. 柳叶刀. 2005;366(9483):1620–1625.