重组因子VIIa在超急性脑内出血中尽管减少了出血，但未能改善功能结局：FASTEST试验结果

亮点

• 在症状出现后2小时内给予重组因子VIIa（rFVIIa）显著减少了脑内出血（ICH）和脑室内出血（IVH）的扩展。
• 尽管血肿增长减少，但根据改良Rankin量表（mRS）测量的180天功能结局没有显著改善。
• 试验因无效而提前终止。
• 与安慰剂组相比，rFVIIa治疗组发生危及生命的血栓栓塞并发症的风险更高（5% vs 1%）。

背景：脑内出血的挑战

自发性脑内出血（ICH）仍然是最致命的中风类型之一，其特点是高死亡率和长期残疾。与通过再灌注疗法彻底改变护理的缺血性中风不同，ICH的治疗领域长期以来一直被中性或负面的临床试验所标记。ICH不良结局的一个关键驱动因素是血肿扩张，这发生在大约三分之一的患者在症状出现后的最初几小时内。这种扩张独立地与神经功能恶化和死亡率增加相关。

重组因子VIIa（rFVIIa）因其能够在组织损伤部位启动外源性凝血途径而成为一种有希望的止血剂。早期研究，尤其是第2阶段FAST试验，显示rFVIIa可以减少血肿增长。然而，随后的第3阶段FAST试验未能将这一生理效应转化为改善的临床结局，导致研究人员假设治疗窗口可能太宽或患者群体太异质。FASTEST试验（在发病后2小时内给予重组因子VIIa治疗自发性脑内出血）旨在测试超早期给药——在发病后120分钟内——是否最终能够弥合止血有效性和临床恢复之间的差距。

研究设计和方法学

FASTEST试验是一项多中心、前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照、适应性、第3阶段试验，在美国、日本、加拿大、西班牙、德国和英国的93个地点进行。该试验针对了一组被认为最有可能从快速止血中受益的特定患者亚群。

纳入和排除标准

符合条件的参与者是18-80岁的成年人，自发性ICH体积为2-60毫升。为了确保试验集中在可挽救的组织上，排除了大量脑室内出血（IVH）或格拉斯哥昏迷评分（GCS）低于8分的患者。至关重要的是，所有参与者必须在中风发作或最后一次已知良好状态后2小时内接受治疗。排除了近期缺血性中风、心肌梗死或正在使用抗凝药物的患者，以最小化混淆的安全风险。

干预和主要终点

参与者按1:1的比例随机分配接受80 μg/kg的rFVIIa或相同的安慰剂，作为静脉推注在2分钟内给药。主要结局是在180天的功能状态，使用改良Rankin量表（mRS）评估，重点是0-2分（良好）、3分和4-6分（差）。主要安全性结局是在给药后前4天内发生危及生命的血栓栓塞事件。次要终点包括基线和24小时之间ICH和IVH体积的变化。

主要发现：止血成功与临床无效

2021年12月至2025年10月期间，共筛查了3288名患者，最终随机分配了626名患者（298名接受安慰剂，328名接受rFVIIa）。队列的平均年龄为61岁，男性占多数（65%）。从症状出现到药物给药的平均时间非常快，约为100分钟，成功实现了研究者预期的超早期窗口。

主要结局：功能恢复

试验在第二次中期分析时达到了预设的无效停止标准。在180天时，两组之间的主要临床结局mRS没有显著差异。调整后的共同优势比为1.09（95% CI 0.79–1.51；p=0.61），表明超早期给药rFVIIa与安慰剂相比并未改善更好的功能结局的可能性。

次要结局：血肿增长

在生理影响方面，rFVIIa的表现符合预期。与安慰剂组相比，接受rFVIIa的患者血肿增长显著减少。24小时时ICH体积增长的平均差异为-3.7毫升（95% CI -5.4至-1.9）。当考虑总体积（ICH加IVH）时，减少更为明显，为-5.2毫升（95% CI -7.6至-2.8）。这证实了rFVIIa是一种有效的止血剂，能够在ICH的急性期限制出血。

安全性分析：血栓栓塞风险

使用强效促凝剂的安全性仍然是首要关注的问题。FASTEST试验报告称，在治疗后的前4天内，危及生命的血栓栓塞并发症的发生率显著增加。这些事件发生在rFVIIa组的15名患者（<5%）中，而在安慰剂组中只有4名（1%）（相对风险3.41 [95% CI 1.14–10.15]；p=0.020）。虽然绝对数量相对较低，但风险增加了三倍，突显了在未选择的ICH人群中使用rFVIIa的关键权衡。

专家评论：解读止血悖论

FASTEST试验的结果呈现了许多神经学家所说的止血悖论：为什么一种能成功止住脑出血的药物却无法帮助患者恢复？有几个因素可能导致这一结果。

首先，节省的血液量（约3.7至5.2毫升）可能不足以改变许多患者的临床轨迹。在大脑的复杂环境中，出血的位置往往与体积一样重要。小幅度的扩张减少可能无法防止对关键白质束或深部灰质结构的损害。

其次，血栓栓塞事件的增加可能抵消了血肿扩张减少的好处。即使是亚临床的动脉或静脉血栓形成也可能使已经遭受急性脑损伤的患者恢复复杂。

第三，尽管干预的时间很早，但仍可能对某些患者来说太晚。到100分钟时，最初的出血引起的大部分原发性机械损伤已经发生。未来的研究可能需要关注精准医疗——使用先进的成像标志物（如CT血管造影斑点征）识别高风险患者，而不是在特定时间窗口内治疗所有患者。

结论

FASTEST试验提供了确凿的证据，证明在ICH发作后2小时内超早期给予重组因子VIIa虽然显著减少了血肿增长，但未能在180天时改善功能结局。危及生命的血栓栓塞事件风险的增加进一步复杂化了其临床实用性。对于临床医生而言，这些结果强化了当前指南，不推荐在非凝血功能障碍患者中常规使用rFVIIa治疗自发性ICH。寻找有效的止血疗法的努力仍在继续，正在进行的研究重点关注更精确的患者招募和潜在的不同药理学靶点。

资金和ClinicalTrials.gov

本研究由国家神经疾病和中风研究所（NINDS）、日本医疗研究开发机构和诺和诺德资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03496883。

参考文献

Broderick JP, Naidech AM, Elm JJ, 等. 在症状出现后2小时内自发性脑内出血的重组因子VIIa与安慰剂比较（FASTEST）：一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、第3阶段试验。Lancet. 2026年2月4日。doi: 10.1016/S0140-6736(26)00097-8。