引言
早发性缺血性卒中是一个重要的临床挑战，通常在缺乏传统血管危险因素的情况下发生。在18至49岁的患者中，大约30%至50%的患者在经过广泛的诊断评估后，其根本原因仍无法确定，这种情况被称为隐源性缺血性卒中（CIS）。近期证据越来越多地指向急性感染等短暂诱因可能是这些事件的潜在催化剂。虽然在患有动脉粥样硬化的老年人群中，感染与卒中之间的联系已经确立，但在年轻CIS患者中——其中血栓炎症机制可能占主导地位——其作用一直不太明确。SECRETO研究是一项多中心病例对照调查，提供了关于近期感染和特定凝血生物标志物如何增加早期CIS风险的关键见解。
亮点
– 卒中前一周内的近期感染与50岁以下成人隐源性缺血性卒中的风险增加2.6倍相关。
– von Willebrand因子（VWF）活性和凝血因子VIII水平的升高与近期感染或发热背景下的卒中风险显著相关。
– 这种关联表明了一个短暂的促血栓形成状态，或‘血栓炎症窗口’，这可能是年轻患者预防干预的重要目标。
SECRETO研究：设计与人群
SECRETO研究（寻找年轻隐源性卒中的解释：揭示病因、触发因素和结局）是一项严格的多中心病例对照研究，于2013年至2022年在19个欧洲中心进行。该研究招募了537名首次发生CIS的18至49岁患者，并与年龄和性别匹配的对照组进行了配对。
为了确保卒中的‘隐源性’性质，所有病例都接受了标准化的广泛诊断检查，包括脑成像（MRI/CT）、血管成像（CTA/MRA或超声）和心脏评估（经食管超声心动图和长时间心律监测）。通过标准化问卷评估了前三个月内的既往感染情况，并在基线和三个月随访时收集了血液样本，以区分急性期反应和基线凝血谱型。
关键发现：感染作为强大的卒中诱因
研究发现，感染与卒中发作之间存在明显的时序关系。报告在事件前一周内有感染的患者CIS的风险显著更高。具体而言，多变量调整后的比值比（OR）为2.64（95% CI, 1.34–5.20）。当时间窗扩展到前一个月时，这种关联仍然存在但不那么明显，这表明最高风险期是即时且短暂的。
有趣的是，感染类型（呼吸道、胃肠道或其他）并未显著改变风险，这表明全身炎症反应，而非特定病原体，是主要的触发因素。发热，作为全身炎症的标志，也独立地与卒中风险增加相关。
凝血生物标志物：VWF和凝血因子VIII的联系
SECRETO研究的一个核心组成部分是对凝血生物标志物的分析，包括von Willebrand因子（VWF）活性、凝血因子VIII（FVIII）、纤维蛋白原、抗凝血酶III和蛋白C。研究人员观察到，CIS病例的VWF活性显著高于对照组（122 IU/mL vs. 100 IU/mL；P < 0.001）。
感染对生物标志物水平的影响
在病例组中，最近有感染（一个月内）的患者的VWF活性显著高于无感染的患者（157 IU/mL vs. 121 IU/mL）。相比之下，对照组的VWF水平根据感染状态没有显著变化。这一差异表明，年轻CIS患者可能对炎症触发因素更敏感，或存在‘高反应性’内皮反应。
分层分析进一步显示，对于每增加一个标准差的VWF和FVIII水平，近期经历过感染或发热的参与者的卒中风险显著增加，而未经历的参与者则没有这种增加。这种相互作用突显了系统性炎症和内在凝血途径之间的协同效应。
专家评论和机制见解
SECRETO研究的结果强化了卒中的‘血栓炎症’假说。在通常缺乏显著动脉粥样硬化斑块的年轻成人中，卒中机制可能依赖于内皮的短暂激活。感染触发Weibel-Palade小体中超大VWF多聚体的释放。这些多聚体在微血管中特别有效地捕获血小板。
如果ADAMTS13蛋白酶——通常裂解这些多聚体——被压倒，或者炎症激增足够强烈，就会形成促血栓形成的环境。凝血因子VIII（由VWF携带）的升高和与较高卒中风险相关支持了VWF-FVIII复合物是感染相关卒中风险的关键介导者这一理论。
研究局限性
尽管研究结果稳健，但研究也存在局限性。依赖自我报告的感染数据引入了潜在的回忆偏差，尽管使用标准化问卷和与对照组匹配有助于减轻这一点。此外，由于血液样本是在卒中事件后采集的，很难确定升高的生物标志物是否完全是由先前的感染引起的，还是部分受到急性卒中的影响。然而，与三个月随访样本的比较有助于确定这些变化的短暂性质。
结论与临床意义
这项多中心研究提供了令人信服的证据，证明近期感染是年轻成人隐源性缺血性卒中的强大、短暂诱因。通过确定VWF和凝血因子VIII作为这一过程中的关键生物标志物，研究为风险分层和预防开辟了新的途径。
对于临床医生来说，这些发现表明感染后时期代表了一个脆弱窗口。虽然目前的数据不支持对每次轻微感染进行常规抗凝治疗，但对于有CIS病史或已知促血栓形成标志物升高的年轻患者，在发热性疾病期间和之后应进行更密切的监测。未来的研究应探讨是否可以通过靶向抗炎或抗血栓策略——例如使用低剂量阿司匹林或VWF抑制剂——减少这一高风险期的卒中发生率。
资助与注册
SECRETO研究得到了参与的欧洲国家各种国家研究基金的支持。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，唯一标识符为NCT01934725。
参考文献
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