亮点
1. RBM20截短变异（RBM20tvs）导致致心律失常性扩张型心肌病，但与titin截短变异（TTNtvs）相比，终身外显率较低。
2. 携带RBM20tvs的患者发病年龄较晚，且与携带致病性错义变异的患者相比，家族中心源性猝死或心肌病史较少。
3. 该研究为携带RBM20变异的患者的遗传咨询和临床管理提供了重要见解。
背景
扩张型心肌病（DCM）是心力衰竭和心源性猝死的主要原因，遗传变异在其病因中起着重要作用。已知RBM20基因中的致病性或可能致病性（P/LP）错义变异会导致高外显性的致心律失常性DCM。然而，RBM20截短变异（RBM20tvs）的临床意义尚不清楚。本研究旨在通过比较RBM20tvs与P/LP RBM20错义变异和TTNtvs的临床影响，阐明RBM20tvs在致心律失常性DCM中的作用。
研究设计
本队列研究利用了英国生物银行（UKB）和All of Us人群的基因组数据，评估了RBM20变异的病因学比例、自然史和外显率。还从国际队列中收集了在遗传性心脏病卓越中心识别出的携带DCM和RBM20变异的患者的回顾性数据。该研究比较了RBM20变异与已知的P/LP变异和RBM20中的意义不明变异，以及TTNtvs。主要结局指标包括主要室性心律失常、终末期心力衰竭和心力衰竭住院。
关键发现
该研究包括两个主要队列：4,249名参与者（44%男性）的英国生物银行队列和179名患者（58.6%男性）的RBM20登记队列。来自All of Us生物银行的验证队列由7,002名参与者（62%男性）组成。RBM20变异在致心律失常性DCM中的病因学比例为0.53（95% CI，0.32-0.67；P < .001）。与携带P/LP RBM20变异的患者相比，携带RBM20tvs和DCM的患者在转诊中心就诊时年龄较大（平均年龄53岁对34岁），且家族中心源性猝死（20%对65%）或心肌病（20%对78%）的病史较少。虽然各组之间在年龄和性别调整后的主要心力衰竭或心律失常事件发生率没有显著差异，但携带RBM20tvs的患者终身风险较低（风险比，0.13；95% CI，0.03-0.56；P = .01）。
专家评论
研究结果强调了对DCM患者进行遗传检测和咨询的重要性，特别是那些携带RBM20变异的患者。尽管RBM20tvs与P/LP变异相比表现出较轻的表型，但其与其他有害变异的潜在叠加相互作用不应被忽视。研究的局限性包括其回顾性设计和对英国生物银行诊断代码的依赖，这可能会低估真实疾病患病率。
结论
本研究表明，RBM20tvs在致心律失常性DCM中起作用，但其外显率降低且临床严重程度较P/LP错义变异和TTNtvs更轻。这些发现对DCM患者的危险分层和家庭筛查具有重要意义。未来的研究应探索这些表型差异的机制基础和靶向治疗的潜力。
资助和ClinicalTrials.gov
由于机构审查委员会的限制，该研究未披露具体的资金来源或ClinicalTrials.gov注册号。
参考文献
1. Floyd BJ, 等. RBM20截短变异与人类心肌病. JAMA Cardiology. 2026; PMID: 41949880.