超广域成像下的定量视网膜渗漏：预测糖尿病视网膜病变进展的新生物标志物

亮点

基线时超广域荧光素眼底血管造影（UWF-FA）上的定量渗漏指数是4年内糖尿病视网膜病变严重程度量表（DRSS）恶化2级或以上的显著独立预测因子。

一年随访时视网膜渗漏指数绝对增加1%或以上与疾病进展和视力威胁并发症风险增加两倍以上相关。

自动定量渗漏评估提供了一个连续、客观的严重程度量表，可能在传统分类的ETDRS分级系统之外增强临床风险分层。

背景：糖尿病视网膜病变监测的发展

数十年来，糖尿病视网膜病变（DR）的管理主要依赖于早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）分类系统。虽然ETDRS糖尿病视网膜病变严重程度量表（DRSS）仍然是临床试验和实践的金标准，但它本质上是一个基于彩色眼底摄影观察到的结构特征的分类系统。这种方法虽然稳健，但存在固有的局限性：它是主观的，依赖于30至50度的视野，并且提供的是结构损伤的‘快照’，而不是血管生理的动态测量。

荧光素眼底血管造影（FA）长期以来一直用于识别血管病理，但传统的FA也受限于有限的视野。超广域荧光素眼底血管造影（UWF-FA）的出现彻底改变了我们可视化周边视网膜的能力，那里往往存在显著的病理。然而，直到最近，UWF-FA的解释仍主要是定性的。临床医生会注意到‘渗漏’或‘无灌注’的存在，但缺乏标准化、可重复的方法来量化这些特征。

对于能够预测哪些非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）患者有最高风险进展为增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）或玻璃体积血（VH）的客观、连续生物标志物，存在一个关键的未满足医疗需求。Ehlers等人近期发表在《JAMA眼科》上的研究通过评估自动定量渗漏参数作为预后指标，填补了这一空白。

研究设计：协议AA事后分析

本研究是对糖尿病视网膜病变临床研究（DRCR）视网膜网络协议AA的事后分析。协议AA是一项前瞻性、多中心观察研究，旨在评估UWF成像在NPDR患者中的应用价值。

分析包括来自363名成人参与者的537只眼睛，平均年龄为61岁。参与者性别平衡（50%男性，50%女性）。数据收集时间为2015年2月至2020年3月，随后在2023年至2024年间进行了分析。

原试验的主要干预措施是观察NPDR的进展，根据研究者的判断对DR或糖尿病黄斑水肿（DME）进行治疗。研究人员使用专门的自动化软件平台计算‘渗漏指数’。该指数定义为荧光素渗漏总面积除以UWF-FA捕获的总可分析视网膜面积。

主要终点包括4年随访期内的以下指标：
1. DRSS恶化2级或以上的时间。
2. 玻璃体积血（VH）的发生。
3. 进展为增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）。

主要发现：基线渗漏与4年预后

队列中基线平均渗漏指数为3.5%（标准差，3.9%）。研究人员发现，这一基线测量值与未来疾病恶化的风险之间存在显著的统计学关联。

具体而言，基线渗漏指数每增加1%，4年内DRSS恶化风险增加9%（风险比[HR]，1.09；95%置信区间，1.05-1.13；P < .001）。这表明，即使在观察开始时可测量的血管功能不全的微小变化也具有显著的预后意义。

此外，基线渗漏不仅是逐渐DRSS变化的预测因子，也是严重、威胁视力事件的先兆。较高的基线渗漏指数与随后发生玻璃体积血和完全发展为增殖性疾病显著相关。

纵向变化的影响：1年里程碑

研究中最具有临床行动意义的发现涉及渗漏随时间的变化。研究人员评估了从基线到1年随访期间渗漏指数的绝对变化。

在453只有1年数据的眼睛中，25%（114只眼睛）表现出1%或以上的渗漏指数绝对增加。‘进展者’组的结果与渗漏稳定组截然不同：
– 渗漏增加≥1%的眼睛4年内DRSS恶化的风险为61%。
– 渗漏没有增加的眼睛的风险仅为33%。
– 渗漏增加≥1%的眼睛4年内DRSS恶化的调整风险比为2.63（95%置信区间，1.90-3.64；P < .001）。

这些数据表明，定量渗漏的纵向监测可以识别出可能受益于更频繁监测或早期治疗干预（如抗VEGF治疗或更严格的代谢控制）的高危亚群。

专家评论：迈向精准眼科

将自动定量评估整合到临床工作流程中代表着糖尿病眼病管理的范式转变。通过从渗漏的主观‘存在与否’评估转向连续量表，临床医生可以更好地了解疾病的活动范围。

从机制角度来看，荧光素渗漏是血-视网膜屏障破坏的直接代理，主要由血管内皮生长因子（VEGF）和炎症细胞因子驱动。虽然非灌注（缺血）告诉我们关于血管‘死亡’的信息，渗漏则告诉我们关于血管‘功能障碍’的信息。渗漏独立预测进展的事实表明，血管的生理应激通常先于传统DRSS捕捉到的结构性变化。

然而，必须考虑一些局限性。这是一项事后分析，尽管数据来自高质量的临床试验（协议AA），但结果需要在前瞻性、独立的队列中验证。此外，用于量化渗漏的自动化软件尚未在所有临床平台上普遍可用，不同UWF成像硬件（例如Optos与Heidelberg）之间的标准化仍然是一个挑战。

总结和临床意义

Ehlers和DRCR视网膜网络的研究提供了令人信服的证据，证明UWF-FA定量渗漏参数是NPDR进展的强大生物标志物。在个性化医学成为标准护理的时代，这些发现为更精确的风险分层提供了路线图。

临床医生的关键要点包括：
1. 基线渗漏很重要：初始UWF-FA上渗漏水平较高的患者应更密切地监测，无论其ETDRS等级如何。
2. 长期变化是红色警报：一年内渗漏指数增加1%是即将进展为PDR或VH的有力预测因子。
3. 自动化是未来：定量指标减少了观察者间的变异性，并提供了比定性评估更细致的视网膜健康视图。

随着AI驱动的图像分析不断发展，定量渗漏指数很可能成为视网膜成像报告的标准组成部分，有助于指导治疗决策并改善糖尿病患者的长期视觉结局。

资金和支持

这项研究得到了美国国家眼科研究所和美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的资助，这两个机构都是美国国立卫生研究院的一部分。研究由DRCR视网膜网络开展。