研究亮点
- 利用面扫光学相干断层扫描（en face OCT）测得的中层视网膜高反射异常区（hyperreflective abnormal areas，HAAs），可在既往临床因素之外，独立识别可转诊糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）眼。
- 在一项纳入275只未合并中心累及性糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）的糖尿病眼队列中，HAAs 显著提高了可转诊 DR 的诊断区分能力，其受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）明显更高。
- HAAs 与视力威胁性 DR 之间呈正向关联趋势，但在临床变量基础上未能显著提高预测准确性。
- HAAs 可能反映与病灶无关的微血管损伤，可作为一种新型、无创的影像学生物标志物，用于对需及时转诊的高风险糖尿病眼进行分层。
研究背景
糖尿病视网膜病变（DR）是全球范围内导致视力损害的主要原因之一，其发生风险随糖尿病病程及管理状况而增加。及早识别可转诊 DR 和视力威胁性 DR 对于及时干预、预防病情进展及视力丧失至关重要。传统上，临床评估会综合血糖控制、高血压和糖尿病病程等全身因素来指导转诊决策，并辅以眼底照相或 OCT 影像以发现黄斑水肿或增殖性改变。然而，视网膜结构内尤其是中层视网膜的细微微血管变化，往往早于常规方法能够检测到的临床表现出现。
近年来，光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）技术不断进步，尤其是 en face 成像，使得对视网膜微结构的精细可视化与定量分析成为可能。本研究旨在评估 en face OCT 上中层视网膜内可见的高反射异常区（HAAs）的诊断价值。该区域范围定义为内丛状层上方10 μm至外丛状层下方10 μm，研究假设其可捕捉糖尿病眼中在尚无明显中心累及性 DME 时即已存在的早期微血管损伤信号。
研究设计
本项准确性分析共纳入185名糖尿病患者的275只眼，覆盖不同程度的 DR，但排除合并中心累及性 DME 的眼。研究者对中层视网膜层板的平均 en face OCT 图像进行了 HAAs 的手动定量，并将 HAAs 表达为可分析视网膜面积的百分比。
研究采用广义估计方程 logistic 回归模型，以区分可转诊 DR 和视力威胁性 DR。基础临床模型纳入年龄、性别、糖尿病病程、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）及高血压；完整模型在此基础上进一步加入 HAAs。模型性能通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）、内部交叉验证及校准分析进行比较。
主要结果
在可转诊 DR 的区分方面，加入 HAAs 后模型预测性能显著提升。完整模型的 AUC 为0.969，而仅包含临床因素的基础模型 AUC 为0.865，提示预测能力有统计学意义上的改善（ΔAUC 0.104，p=0.002）。HAAs 与可转诊 DR 之间存在显著独立相关性，每增加0.1%的 HAA 面积，其比值比（odds ratio，OR）为3.42（95% CI，2.37–7.97）。内部交叉验证结果同样稳健，进一步支持 HAAs 作为可转诊 DR 影像学生物标志物的可靠性。
对于视力威胁性 DR，完整模型也表现出更高的区分能力（AUC 0.865 vs. 0.778，基础模型），但该提升未达到统计学显著性（p=0.126）。HAA 每增加0.1%的 OR 为1.23，提示其与更晚期 DR 之间存在正向但较弱的关联。
这些结果提示，HAAs 可能是一种潜在的结构性生物标志物，反映了与传统眼底影像或 OCT 中央视网膜厚度测量所见病灶特异性标志不同的微血管损伤。
专家点评
中层视网膜高反射异常区的检出，为 DR 风险分层提供了新的视角。与眼底照相或厚度图上可见的出血、微动脉瘤或 DME 等传统标志不同，HAAs 可能代表弥漫性微血管改变或炎症性改变，这些改变往往难以被常规影像捕捉，但可预示疾病进展。
在 en face OCT 上对 HAAs 进行手动定量虽然耗时较长，但能够提供更高的精细度及空间定位信息，可能有助于未来自动化方法的开发。后续研究应重点在不同人群中验证其有效性、评估不同成像平台间的可重复性，并与自动化人工智能算法整合，以支持可扩展的筛查应用。
本研究亦存在一定局限性，包括横断面设计限制了因果推断；排除了合并中心累及性 DME 的眼，可能影响生物标志物的检出率；以及样本量中等。此外，对于视力威胁性 DR 的改善未达统计学显著，提示 HAAs 可能更适用于早期风险识别，而非晚期疾病的评估。
结论
本研究表明，en face OCT 所示中层视网膜高反射异常区可在既定临床风险因素基础上，显著提高可转诊糖尿病视网膜病变眼的识别能力。该生物标志物在增强诊断区分方面具有潜力，并可能有助于更早做出转诊决策，从而预防视力威胁性并发症。
尽管其与视力威胁性 DR 的关联尚不十分明确，HAAs 仍可反映与病灶无关的微血管结构改变，因此可作为糖尿病眼病风险分层的补充性生物标志物。未来仍需进一步研究，以优化定量方法、在更大范围队列中验证研究结果，并探索其在糖尿病视网膜病变筛查与监测中的临床整合价值。