肝动脉灌注氟尿嘧啶联合全身吉西他滨-顺铂显著改善不可切除肝内胆管癌患者的生存：PUMP-2试验结果

亮点

– 在多中心非随机PUMP-2二期试验（Franssen等，J Clin Oncol 2025）中，HAIP氟尿嘧啶联合全身吉西他滨-顺铂在不可切除肝内胆管癌（iCCA）局限于肝脏的患者中，1年总生存率（OS）为80.0%（95% CI，69.6%-91.9%），显著高于历史对照组的47%（P < .001）。

– 中位OS为22.3个月（95% CI，19.7-35.9个月）；3年OS为31.5%（95% CI，20.4%-48.6%）。客观部分缓解率为44%，6个月时的疾病控制率为84%。

– 技术可行性高：96%植入泵的患者开始接受HAIP治疗；10%的患者转为手术切除，其中一例达到完全病理缓解。

背景与未满足的需求

肝内胆管癌（iCCA）是一种侵袭性原发性肝恶性肿瘤，其发病率在许多地区有所增加。不可切除疾病的预后仍然较差。系统性吉西他滨-顺铂（gem-cis）是继ABC-02试验后的标准一线治疗，但疗效有限：历史一线试验中的中位总生存期约为11-12个月，对于局限于肝脏的疾病，长期生存较为罕见。对于局限于肝脏的患者，实现持续的肝脏控制可以显著延长生存期，并使少数患者转化为手术切除。局部区域策略通过增加肝脏药物暴露同时限制全身毒性，为肝动脉灌注泵（HAIP）化疗提供了生物学依据。氟尿嘧啶（FUDR）是一种有利于肝脏代谢的氟嘧啶类药物，通过植入泵经动脉给药可达到高肝脏组织浓度，已用于肝脏主导的转移性疾病；在iCCA中的证据仅限于单中心系列研究，直到现在。

研究设计

PUMP-2试验是一项在荷兰进行的多中心、非随机二期研究（Franssen等，J Clin Oncol 2025）。关键特征：

• 人群：局限于肝脏的不可切除iCCA患者。包括初治患者和之前接受过系统治疗的患者。
• 干预措施：最多六个周期的HAIP氟尿嘧啶通过植入泵给药，加上最多八个周期的同步全身吉西他滨和顺铂治疗（对于之前未接受过gem-cis治疗的患者）。泵植入和动脉导管化由有HAIP治疗经验的参与中心进行。
• 主要终点：1年总生存率与仅接受系统治疗的历史队列相比。
• 次要终点：客观缓解率（ORR）、6个月时的疾病控制、转为手术切除、中位OS和安全性/可行性指标。

2020年1月至2022年9月期间，共有50名患者植入了泵；48名（96%）接受了至少一个剂量的HAIP FUDR。

关键结果

生存和反应结果对于局限于肝脏的不可切除人群具有重要意义。

主要和总体生存

– 中位总生存期：22.3个月（95% CI，19.7-35.9个月）。

– 1年OS：80.0%（95% CI，69.6%-91.9%），显著高于历史对照组的47%（P < .001）。

– 3年OS：31.5%（95% CI，20.4%-48.6%）。这些结果与历史上仅接受系统治疗的肝局限iCCA患者的典型结果相比更为有利。

肿瘤反应和转为手术切除

– 部分缓解（PR）在50名患者中有22名（44%）观察到。6个月时的疾病控制率——定义为PR或稳定疾病——为84%（42/50）。

– 5名患者（10%）转为手术切除，其中1名患者在手术中达到完全病理缓解。转为手术切除是一个重要的结局，因为完全切除是iCCA唯一可能的治愈方法。

可行性和技术结果

– 泵植入和治疗启动是可行的：共植入50个泵，48名患者开始了HAIP化疗。

– 两名患者（4%）未开始HAIP FUDR：一名因COVID-19死亡而未开始治疗，一名在植入过程中发生肝动脉撕裂。

安全性

摘要中未详细说明具体级别的不良事件（AE）数据。报道的植入相关并发症包括一次导致无法启动HAIP的动脉撕裂。已知的HAIP相关毒性包括导管和泵相关并发症（血栓形成、移位、感染、动脉损伤）、区域性肝毒性（化学性肝炎、胆道毒性）以及与同步gem-cis相关的全身AE。从这份报告中解读安全性的应等待完整论文，以了解各中心的AE发生率、严重程度和管理策略。

专家评论与解读

PUMP-2的结果在肝局限不可切除iCCA的背景下令人印象深刻。1年OS为80%，中位OS超过22个月，相对于历史上的系统治疗队列，代表了临床上有意义的改善。有几点需要强调：

生物学合理性

直接向肝动脉床输送高浓度的氟尿嘧啶，最大限度地提高肝脏内的肿瘤暴露，同时限制全身暴露，这一策略符合许多肝肿瘤主要依赖动脉供血的特点。当与系统性gem-cis联合使用时，HAIP可能提供强大的局部控制，同时系统治疗处理肝外微转移病灶或循环肿瘤细胞。

优势

– 多中心设计增加了与单中心系列相比的普遍性，并证明了国家网络中的中心可以可靠地提供HAIP。

– 包括初治和既往治疗的患者更好地反映了现实世界的实践。

局限性

– 非随机设计和与历史对照的比较可能会引入选择偏差。接受HAIP治疗的患者可能具有更有利的疾病生物学特征（真正的肝脏局限、保留的体能状态、有限的肿瘤负担），与未选择的历史队列相比。

– 小样本量和摘要中有限的AE报告限制了风险-收益评估。详细的毒性数据、生活质量分析和健康经济学分析对于采用该疗法至关重要。

– 技能要求：HAIP植入和管理需要多学科团队（介入放射学、肝胆外科、肿瘤学、专业护理）。结果可能在缺乏程序经验的中心无法重现。

与当代系统治疗和靶向治疗的背景

胆道癌的系统治疗正在发展；分子谱型识别出可采取行动的改变（FGFR2融合、IDH1突变），针对这些改变的靶向药物在选定患者中已获得监管批准。PUMP-2方法针对主要的肝脏肿瘤负荷，可能与选定分子亚群的靶向系统药物互补，但HAIP与靶向药物联合使用的安全性和有效性仍有待确定。

临床意义和未来方向

PUMP-2提供了强有力的信号，表明使用HAIP氟尿嘧啶强化局部区域治疗可以显著改善肝局限不可切除iCCA患者的预后。实际意义和下一步包括：

• 在多学科肿瘤委员会中考虑HAIP治疗，适用于有泵植入适应症且具有足够的体能状态和肝功能的肝主导不可切除iCCA患者。
• 将分子谱型整合到患者选择中，以识别可能从联合局部区域和靶向系统治疗中受益的患者。
• 需要进行随机试验，比较HAIP+系统治疗与现代系统治疗（包括适当情况下的靶向药物）单独使用的效果，以建立因果关系并量化绝对获益和风险。
• 标准化植入技术、术后管理和毒性报告，以便在随机数据确认获益后更广泛地推广。

结论

PUMP-2试验报告，肝动脉灌注氟尿嘧啶联合全身吉西他滨-顺铂治疗肝局限不可切除iCCA患者，1年和3年生存率显著改善，相对于历史上的吉西他滨-顺铂组。这些结果是有希望的，支持在随机环境中进一步评估，并与有经验的中心合作。在随机证据可用之前，精心选择患者、在专科中心进行多学科管理仍然是关键。

资助和试验注册

摘要总结中未提供资助详情和临床试验注册信息。读者应查阅完整的J Clin Oncol文章以获取资助声明和试验注册标识（Franssen S等，J Clin Oncol. 2025 Oct 13:JCO2500923.）。

参考文献

1. Franssen S, Rousian M, Filipe WF, et al. 肝动脉灌注泵化疗在不可切除肝内胆管癌患者中的应用—PUMP-2试验。J Clin Oncol. 2025 Oct 13:JCO2500923. doi:10.1200/JCO-25-00923。

2. Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. 顺铂联合吉西他滨与单用吉西他滨治疗胆道癌。N Engl J Med. 2010;362(14):1273–1281. （ABC-02试验确立了吉西他滨-顺铂的标准。）