筛状形态对前列腺癌长期转移风险的影响：PROTECT试验的见解

亮点

与筛状阴性前列腺癌相比，筛状阳性前列腺癌显著增加15年转移风险。放疗联合新辅助和雄激素剥夺治疗（ADT）显著降低筛状阳性患者的长期转移风险。手术延迟转移但与主动监测相比在这些病例中并未显著改善长期预后。筛状阴性前列腺癌患者在接受各种治疗方式后转移率较低，支持其进行主动监测的资格。

研究背景

前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一。组织病理学特征，特别是筛状结构——包括侵袭性筛状癌和导管内癌——一直与侵袭性肿瘤行为和不良临床结果相关。尽管其预后意义已知，但筛状阳性前列腺癌的最佳管理策略尚未确定，尤其是缺乏评估这种亚型长期转移风险的随机临床试验数据。

研究设计

PROTECT试验是一项从1999年到2009年进行的标志性3期随机临床试验，共纳入1,643名临床局限性前列腺癌患者。参与者被随机分配接受三种管理策略之一：主动监测、根治性前列腺切除术（手术）或放疗联合新辅助雄激素剥夺治疗（ADT）。这项二次分析回顾性地审查了712名患者的活检标本，这些标本可用于集中组织病理学评估。如果诊断活检切片中发现侵袭性筛状癌和/或导管内癌，则将患者分类为筛状阳性。主要终点是在15年内进展为转移性疾病，包括通过影像学或PSA水平超过100 ng/mL确认的骨、内脏或淋巴结转移。进行了意向治疗和按方案分析，调整了年龄、PSA水平、Gleason评分和治疗分配等关键变量。

主要发现

在分析的712名患者中（平均年龄62岁），93名（13.1%）为筛状阳性，42名（5.9%）在随访期间发生转移。筛状形态的存在是转移风险的强大独立预测因子。具体而言，筛状阳性患者的转移风险比（HR）为3.61（95% CI, 1.60-8.11；P = .003），高于筛状阴性患者。

关于治疗方式，放疗联合新辅助ADT显著降低了筛状阳性患者的转移风险（HR 0.35，95% CI 0.16-0.78；P = .04），15年的累积转移发生率约为8%。手术相对于主动监测延迟了转移，但在长期转移减少方面未达到统计学显著性（HR 0.52，95% CI 0.25-1.08；P = .09），15年的累积发生率分别为手术组约26%和主动监测组约25%。对于缺乏筛状形态的患者，各治疗方式的转移率均较低，且无显著差异，支持保守管理策略如主动监测。

按方案分析确认了这些结果，强化了筛状形态作为转移风险和治疗反应的关键分层因素的概念。

专家评论

PROTECT试验的二次分析提供了有价值的随机证据，阐明了不同的组织病理学特征如何影响前列腺癌的长期临床结果。筛状形态与转移的强关联突显了其在传统风险因素（如PSA和Gleason评分）之外的临床相关性。放疗联合新辅助ADT在显著减少转移方面的有效性为携带筛状阳性肿瘤的男性提供了一个有说服力的治疗选择。

然而，手术虽然延迟了转移，但与主动监测相比并未产生统计学显著的长期益处，这可能反映了手术无法完全清除侵袭性肿瘤克隆或残留微转移病灶的局限性。这一发现呼吁进一步探索结合或多种模式方法，将系统治疗纳入这一亚组。

筛状阴性患者的有利转移谱支持当前倾向于对低风险前列腺癌进行主动监测的趋势，以最小化过度治疗及其相关发病率。

该分析的局限性包括筛状状态的回顾性分类和潜在的选择偏倚，即只有部分患者的活检标本可供审查。尽管如此，严格的集中病理学评估和延长的随访增强了其有效性。

结论

PROTECT试验的二次分析确立了筛状形态作为局限性前列腺癌长期转移风险的稳健独立预测因子。放疗联合新辅助ADT显著减轻了筛状阳性患者的这一风险，建议在他们的治疗计划中强烈考虑。相反，筛状阴性患者无论采用何种治疗方法，都表现出良好的预后，支持其符合主动监测方案的资格。这些发现通过将组织病理学亚型整合到风险分层和治疗决策中，增强了前列腺癌的个性化管理。

资金和试验注册

原始PROTECT试验的资金和赞助详情见主要出版物。此次二次分析由研究作者进行，未注明额外外部资金。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT02044172。

参考文献

Sushentsev N, Warren AY, Colling R, Verrill C, Pazukhina E, Blyuss O, Seibert TM, Barrett T, Mills I, Bryant RJ, Donovan JL, Neal DE, Hamdy FC. 主动监测、手术和放疗对筛状阳性及筛状阴性前列腺癌的影响：PROTECT随机临床试验的二次分析。JAMA Oncol. 2025年10月16日:e254125. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4125. Epub提前印刷。PMID: 41100113; PMCID: PMC12532030。

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