孕期益生元补充未能预防高危婴儿特应性皮炎：来自PREGRALL试验的见解

引言：特应性疾病的初级预防探索

特应性皮炎（AD）是儿童中最常见的慢性炎症性皮肤病之一，通常作为所谓的特应性进程的第一步，向哮喘和过敏性鼻炎发展。尽管局部和全身治疗有所进展，但医学界仍专注于一个主要目标：预防。越来越多的证据表明，早期肠道微生物组在免疫系统成熟中起着关键作用。这导致了一种假设，即通过益生元（不可消化的碳水化合物，可刺激有益细菌的生长）调节母体或婴儿的微生物组，可以诱导免疫耐受并预防过敏性疾病。

尽管产后益生元补充已进行了广泛研究，但孕产期越来越被认为是免疫启动的关键窗口。临床前模型此前曾显示，母亲摄入半乳糖寡糖（GOS）和菊粉可以降低后代食物过敏的风险。然而，将这些发现转化为临床实践需要严格的人类试验。PREGRALL试验旨在解决这一特定缺口：孕期益生元干预能否保护高危婴儿免于发展成特应性皮炎？

亮点

以下亮点总结了PREGRALL研究的核心发现：

• 母亲从妊娠20周开始补充GOS/菊粉，并未减少高危婴儿一岁时特应性皮炎的发生率。
• 研究发现，益生元组和安慰剂组之间在疾病严重程度（SCORAD评分）、生活质量或其他特应性疾病患病率方面没有显著差异。
• 亚组分析表明，分娩方式和母乳喂养状态并未改变益生元干预无效的情况。
• 该试验强调了成功的临床前（动物）模型与人类临床结果之间的显著差异，特别是在孕产期免疫调节的背景下。

研究设计和方法

PREGRALL试验是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，于2018年2月至2023年4月在法国多个机构进行。该研究针对的是特定的高危人群：有医生诊断的特应性疾病史的孕妇，包括哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎或食物过敏。

干预措施和对照组

共有376名孕妇在停经20周时被随机分配。干预组（n = 188）每天接受含有特定混合半乳糖寡糖（GOS）和菊粉的补充剂。对照组（n = 188）接受由麦芽糊精组成的安慰剂。补充剂持续从妊娠20周至分娩。

终点和随访

主要终点是在12个月大时医生诊断的特应性皮炎的发生情况。次要终点包括：

• 通过Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD) 指数评估的AD严重程度。
• 婴儿和母亲的生活质量测量。
• 食物过敏和呼吸道过敏症状的患病率。
• 通过皮肤点刺试验或特异性IgE水平测量的过敏原敏感性。
• 益生元补充剂在孕妇中的安全性和耐受性。

关键发现：未观察到保护作用

PREGRALL试验的结果明确地不支持主要假设。在意向治疗（ITT）人群中，两组之间一岁时特应性皮炎的发生率几乎相同。具体而言，益生元组与安慰剂组相比，AD发生的比值比（OR）为1.01（95% CI 0.59–1.74；P = 0.97）。

疾病严重程度和敏感性

除了疾病的简单发病率外，研究人员还寻找任何信号，表明益生元可能至少减轻AD的严重程度。然而，未发现此类效果。用于评估皮肤病变范围和强度的SCORAD评分显示无显著差异。此外，两组之间对常见食物和环境过敏原的敏感性患病率相似，表明干预措施并未影响第一年生活中的IgE介导的过敏途径。

亚组和安全性分析

研究人员进行了各种亚组分析，以确定某些人群是否受益更多。他们研究了分娩方式（阴道分娩与剖宫产）和母乳喂养时间，这两者都已知会影响婴儿的肠道定植。这些因素均未改变主要结果。积极的一面是，益生元补充剂被孕妇良好耐受，与麦芽糊精安慰剂相比，不良事件无显著差异。

专家评论：为何存在差异？

PREGRALL试验的中性结果引发了免疫学和过敏领域研究人员的重要问题。为什么在临床前研究中显示出如此前景的干预措施在精心设计的人类试验中失败了？可能有多种因素在起作用。

时机和剂量

一些专家认为，从妊娠20周开始补充可能太晚，无法根本性地改变母胎免疫轴。早期妊娠中期是胎儿免疫系统快速发展的时期，可能需要更早的干预——甚至可能在怀孕前。此外，使用的特定GOS/菊粉剂量和比例可能不足以引起必要的变化，通过代谢或表观遗传途径影响胎儿。

人类微生物组的复杂性

人类肠道生态比实验室动物复杂得多。饮食、环境暴露和现有微生物多样性的广泛变异可能稀释单一益生元干预的效果。此外，虽然益生元促进有益细菌的生长，但不会引入新物种。如果母亲缺乏产生特定免疫调节代谢物（如短链脂肪酸）的基础微生物种类，单独使用益生元可能无效。

特应性皮炎表型

特应性皮炎是一种异质性疾病。益生元可能只影响特定的AD内型——例如，仅由早期屏障功能障碍或特定细胞因子通路驱动的内型——这可能未在这一总体高危队列中捕捉到。

结论：重新评估预防策略

PREGRALL试验提供了高质量的证据，证明母亲在妊娠后期补充GOS/菊粉并不能预防高危婴儿的特应性皮炎。尽管这些结果对于寻求简单营养干预的人来说令人失望，但对于完善我们的过敏预防方法至关重要。该研究确认，我们不能直接将动物模型的发现外推到人类临床实践中，而不进行严格的测试。

未来的研究可能需要关注合生元（益生元和益生菌的组合）或基于母亲基线微生物组谱的个性化微生物干预。目前，预防AD的临床指南应继续关注既定做法，如使用润肤剂和早期引入过敏性食物，而不是常规的孕期益生元补充。

资助和临床注册

PREGRALL试验得到了法国卫生部（PHRC-N 2016）的资助。该试验已在ClinicalTrials.gov上注册，标识符为NCT03183440。

参考文献

1. Barbarot S, Aubert H, Boivin M, 等. 评估孕期益生元摄入对特应性风险婴儿的影响：双盲PREGRALL随机临床试验。Br J Dermatol. 2026;194(3):441-449. doi:10.1093/bjd/ljaf414.
2. Hosea Blewett HJ, Cicalo MC, Holland CD, Field CJ. 天真甘油三酯和益生元在预防特应性疾病中的健康益处。Nutrients. 2019;11(7):1530.
3. 世界过敏组织（WAO）预防过敏指南：益生元。World Allergy Organ J. 2016;9:1.
4. Boyle RJ, Ierodiakonou D, Khan T, 等. 孕期和婴儿期饮食与过敏或自身免疫疾病风险的关系：系统评价和荟萃分析。PLoS Med. 2018;15(4):e1002538.