亮点
- 术前术后度伐利尤单抗联合FLOT化疗改善了可切除胃癌和胃食管交界处腺癌的两年无事件生存期（EFS）。
- 与单独使用FLOT相比，度伐利尤单抗联合FLOT的病理完全缓解率（pCR）显著更高。
- 两组之间的安全性相似，未增加严重不良事件或治疗延迟。
临床背景和疾病负担
胃癌和胃食管交界处（GEJ）腺癌仍然是全球重要的健康挑战，是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管在多模式治疗方面取得了进展，包括术前术后化疗和手术，复发率仍然较高，长期生存率也不理想。FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）被确立为可切除疾病的术前术后标准治疗，但疗效仍有很大提升空间。免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂，已经改变了晚期胃癌的管理方式。然而，其在早期、可能治愈阶段的作用尚不明确，目前正在进行研究以探讨其与化疗在术前术后的协同作用。
研究方法
MATTERHORN试验（NCT04592913）是一项3期、多国、双盲、随机对照研究，评估了术前术后度伐利尤单抗（一种抗PD-L1抗体）联合FLOT方案与FLOT加安慰剂在可切除胃癌或GEJ腺癌患者中的疗效和安全性。共948名参与者以1:1的比例随机分配至度伐利尤单抗（每4周1500毫克）或安慰剂组，均联合四个周期的FLOT（两个新辅助和两个辅助），随后在术后每4周再接受额外十个周期的度伐利尤单抗或安慰剂。主要终点是无事件生存期（EFS）。关键次要终点包括总生存期（OS）和病理完全缓解率（pCR）。
主要发现
中位随访31.5个月后，度伐利尤单抗联合FLOT组的EFS显著优于单独使用FLOT组：两年EFS率分别为67.4%和58.5%（风险比[HR] 0.71；95% CI 0.58–0.86；P<0.001），这代表了两年EFS绝对提高了近9%。
两年OS在度伐利尤单抗组中数值上更高（75.7% vs. 70.4%），分层对数秩P值为0.03——具有统计学意义，但未超过预设的严格显著性阈值（P<0.0001）。值得注意的是，在前12个月内，死亡风险比为0.99（95% CI 0.70–1.39），但在12个月后改善为0.67（95% CI 0.50–0.90），表明免疫疗法的延迟生存获益。
重要的是，度伐利尤单抗组的pCR率显著更高（19.2% vs. 7.2%；相对风险 2.69，95% CI 1.86–3.90），表明其在手术标本中对肿瘤清除有显著影响。
安全性结局在两组之间相当：3级或4级不良事件发生率分别为71.6%和71.2%。手术延迟和辅助治疗延迟的发生率相似，支持在不损害手术可行性和安全性的情况下添加免疫疗法。
| 结局 | 度伐利尤单抗 + FLOT | 安慰剂 + FLOT | 风险比 / 相对风险 |
|---|---|---|---|
| 2年EFS | 67.4% | 58.5% | HR 0.71 (95% CI, 0.58–0.86) |
| 2年OS | 75.7% | 70.4% | HR 0.67 (从12个月开始) |
| pCR率 | 19.2% | 7.2% | RR 2.69 (95% CI, 1.86–3.90) |
| 3–4级不良事件 | 71.6% | 71.2% | – |
机制见解和生物学合理性
度伐利尤单抗是一种针对PD-L1的单克隆抗体，通过阻断其与PD-1和CD80的相互作用，增强T细胞介导的抗肿瘤免疫。将免疫检查点抑制剂与化疗联合使用的理由在于细胞毒性药物诱导的免疫原性细胞死亡，这可能增加新抗原释放并使肿瘤微环境更有利于免疫效应活动。本研究中观察到的pCR改善支持这一机制协同作用。
专家评论
主要研究者Yelena Y. Janjigian博士及其同事指出，将度伐利尤单抗加入FLOT代表了术前术后管理的重要进展，尤其是在EFS和pCR改善幅度方面。然而，他们提醒说，总体生存获益需要更长时间的随访和进一步验证。当前的指南，如NCCN和ESMO，可能会很快纳入这些发现，但共识将取决于可重复性和实际可行性。
争议和局限性
尽管结果令人鼓舞，但仍需承认若干局限性。首先，总体生存获益虽然具有提示性，但未达到预设的统计显著性阈值，引发了对其长期影响的疑问。其次，研究人群在肿瘤分期和表现状态方面相对同质，可能限制了其普遍性。原报告中未详细说明生物标志物分析（如PD-L1状态、MSI、EBV），尽管这些对于临床实践中的患者选择至关重要。最后，尽管两组之间的3级或4级不良事件发生率相似，但强调了该人群中术前术后治疗的强度。
结论
MATTERHORN试验提供了强有力的证据，证明术前术后度伐利尤单抗联合FLOT化疗改善了可切除胃癌和GEJ腺癌的无事件生存期和病理完全缓解率，且未增加安全性问题。尽管总体生存数据仍不成熟，但这些结果支持术前术后管理的潜在范式转变。未来的研究应阐明预测生物标志物的作用和实际实施策略，以及长期生存结局。
参考文献
1. Janjigian YY, Al-Batran SE, Wainberg ZA, et al.; MATTERHORN Investigators. Perioperative Durvalumab in Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2025 Jul 17;393(3):217-230. doi: 10.1056/NEJMoa2503701 IF: 78.5 Q1 . Epub 2025 Jun 1. PMID: 40454643 IF: 78.5 Q1 .2. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;393(10184):1948-1957.3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer. Version 1.2024.
