亮点
– 在小鼠保留神经损伤（SNI）模型中，SNI减少了快速眼动睡眠，并破坏了运动和体温的昼夜节律，女性醒觉时间显著增加。
– 持续使用普瑞巴林（11 mg/kg/天）恢复了快速眼动睡眠，改善了运动和体温的昼夜节律，逆转了脊髓昼夜基因表达的变化，并增加了睡眠纺锤波的发生率和3.5–5.5 Hz快速眼动功率。
– 吗啡（6 mg/kg/天）未能恢复受损的睡眠结构或昼夜节律，对脊髓昼夜基因表达的影响不一致。
– 这些临床前数据表明，镇痛剂选择可能会影响神经病理性疼痛状态下的睡眠和昼夜稳态，值得进行临床评估。
背景：临床背景和未满足的需求
神经病理性疼痛常伴有睡眠质量和昼夜调节的紊乱。患者常报告睡眠片段化、难以维持睡眠和白天过度嗜睡；这些紊乱反过来会加重疼痛感知和生活质量。在神经病理性疼痛的治疗决策中，传统上关注的是镇痛效果、功能结果和不良反应谱，但镇痛剂对睡眠结构和昼夜生物学的差异影响被低估。了解常用药物在睡眠和昼夜稳态方面的影响是否不同，可以为睡眠障碍突出的患者提供治疗选择的依据。
研究设计和方法
Dai等人（《麻醉学》，2025年）使用一个成熟的周围神经病理性疼痛小鼠模型——保留神经损伤（SNI）模型——评估神经病理性损伤和随后的镇痛治疗如何影响睡眠-觉醒结构、昼夜节律性和脊髓昼夜基因表达。关键实验特征包括：
- 受试者：植入无线遥测发射器的雄性和雌性C57BL/6JRJ小鼠，用于连续监测脑电图（EEG）、肌电图（EMG）、运动和体温。
- 干预措施：基线记录后进行SNI手术。术后第3、7和14天评估机械性和动态性痛觉过敏。在雄性小鼠中，通过腹腔渗透泵持续给药：普瑞巴林11 mg/kg/天或吗啡6 mg/kg/天。
- 结果：基线和术后第7和14天评估睡眠结构（快速眼动和非快速眼动睡眠、清醒）、睡眠微结构（纺锤波发生、频谱功率）、运动和体温的昼夜节律以及脊髓昼夜基因表达。
主要发现
该研究报告了几个可重复且具有机制信息的结果。以下是按领域的主要结果。
SNI对睡眠和昼夜测量的影响
– 快速眼动睡眠：SNI在雄性和雌性小鼠的光照期（夜间小鼠的习惯睡眠期）显著减少了快速眼动睡眠时间。
– 清醒：雌性小鼠表现出SNI相关的清醒时间增加；SNI对两性非快速眼动睡眠时间没有显著影响。
– 昼夜节律：SNI损害了运动活动和体温的昼夜节律，表明内部时间保持机制的广泛破坏超出了睡眠分期。
普瑞巴林与吗啡：不同的恢复效应
– 普瑞巴林效应：持续使用普瑞巴林基本恢复了快速眼动睡眠时间至术前水平。普瑞巴林还更有效地重新建立了运动活动和体温的昼夜节律，与吗啡相比。在分子水平上，普瑞巴林逆转了SNI引起的脊髓昼夜基因表达变化。
– 睡眠微结构：普瑞巴林增加了睡眠阶段转换期间的睡眠纺锤波发生率，并增强了快速眼动睡眠期间3.5–5.5 Hz频率带的脑电图功率，表明其对睡眠质量的影响不仅限于粗略的阶段时间。
吗啡效应
– 吗啡未能显著恢复SNI小鼠的快速眼动睡眠或改善整体睡眠结构和睡眠微结构。
– 在基因表达水平上，吗啡对脊髓昼夜基因的影响不一致，未表现出普瑞巴林的一致恢复模式。
性别作为变量
– 两性在SNI后均表现出快速眼动睡眠减少，但清醒时间增加在雌性中更为明显。药物干预组在雄性小鼠中进行；因此，药物效应在雌性中的普遍性需要确认。
机制解释和生物学可信度
普瑞巴林结合电压门控钙通道的α2δ亚单位，减少钙内流，降低背角神经元的兴奋性神经递质释放——这些作用可以抑制异常的痛觉信号传导，被认为是神经病理性疼痛的基础。通过减少持续的痛觉输入到睡眠调节网络，普瑞巴林可能允许快速眼动生成回路和下游昼夜输出的正常化。此外，脊髓昼夜基因表达的逆转表明，普瑞巴林的作用不仅限于症状性镇痛，还包括对脊髓内分子时钟成分的调节，这可能有助于恢复系统性节律（如运动和体温调节周期）。
相比之下，阿片类药物如吗啡对睡眠有复杂的影响：急性阿片类药物给药可以抑制快速眼动和慢波睡眠，慢性阿片类药物暴露与睡眠结构和昼夜节律的紊乱有关，这在临床前和临床研究中均有报道。在这项研究中，吗啡未能恢复SNI破坏的快速眼动或昼夜节律，这与阿片类药物可能无法修复神经病理性疼痛的睡眠干扰效应的观点一致，并且在某些情况下可能进一步削弱恢复性睡眠过程。
临床和转化意义
这项研究提出了管理伴有睡眠障碍的神经病理性疼痛患者的临床相关要点：
- 镇痛剂选择可能对睡眠结构和昼夜生物学产生重要的下游影响。既能减轻疼痛又能恢复睡眠/昼夜节律的药物（如本模型中的普瑞巴林）可能为以患者为中心的结果提供双重益处。
- 当恢复正常的睡眠和昼夜模式是治疗重点时，阿片类药物可能不是最佳选择，因为它们未能在这一临床前模型中恢复正常快速眼动和节律指标。
- 睡眠微结构变化（如纺锤波频率、频谱功率）可能是恢复睡眠质量的重要生物标志物，除了阶段持续时间外，可以在临床试验中作为次要终点进行评估。
局限性和考虑因素
几个局限性影响了解释和转化：
- 物种和模型：小鼠SNI模型捕捉了许多神经病理性疼痛生理学的方面，但由于物种差异，直接推断到人类患者的范围有限，特别是在睡眠结构、药物药代动力学和昼夜组织方面。
- 药物给药：持续腹腔渗透泵给药提供了稳定的系统暴露，不同于临床实践中使用的间歇给药方案。小鼠和人类之间的剂量等效性需要仔细的药代动力学标度。
- 性别代表性：药物效应组在雄性小鼠中进行；由于雌性在SNI后表现出独特的清醒时间变化，确认药物效应在雌性中的普遍性很重要。
- 分子终点：脊髓昼夜基因表达变化是有趣的机制线索，但需要确认因果关系，并评估脊髓时钟变化如何转化为中枢时钟（如视交叉上核）和人类的外周输出。
专家评论和背景
当前的神经病理性疼痛治疗指南强调一线药物如某些抗抑郁药、加巴喷丁类（包括普瑞巴林）和一些抗惊厥药，而阿片类药物通常被认为是二线选择，因为其疗效和安全性存在变数。Dai等人的研究结果与临床观察相符，即加巴喷丁类药物可以改善神经病理性疼痛和纤维肌痛患者的主观睡眠结果。它们强调了在镇痛剂试验中评估睡眠和昼夜结果的重要性，并在合并睡眠障碍的情况下将其纳入共同决策。
结论和未来方向
报告的数据表明，普瑞巴林（而非吗啡）恢复了快速眼动睡眠，改善了运动和体温的昼夜节律，并逆转了SNI相关的脊髓昼夜基因变化。这些发现支持了镇痛剂在恢复神经病理性疼痛相关睡眠和昼夜系统紊乱的能力上存在差异的假设。需要进行纳入客观睡眠测量（多导睡眠图、活动记录）、昼夜生物标志物和患者报告的睡眠结果的临床试验，以确定这些临床前观察是否适用于人类患者，以及这些效应是否能带来临床上有意义的疼痛、功能和生活质量改善。
资金来源和ClinicalTrials.gov
请参阅原始出版物以获取研究资金声明和试验注册详细信息：Dai W, Kilpeläinen T, Wen M, Roy C, Lundén A, Koskinen MK, Pertovaara A, Talvio AM, Wigren HK, Kalso E, Palada V. 普瑞巴林和吗啡对神经病理性疼痛小鼠睡眠-觉醒周期和昼夜节律的不同影响。《麻醉学》。2025年11月1日；143(5):1313-1339。doi: 10.1097/ALN.0000000000005715。PMID: 40802988；PMCID: PMC12513049。
参考文献
1) Dai W, Kilpeläinen T, Wen M, Roy C, Lundén A, Koskinen MK, Pertovaara A, Talvio AM, Wigren HK, Kalso E, Palada V. 普瑞巴林和吗啡对神经病理性疼痛小鼠睡眠-觉醒周期和昼夜节律的不同影响。《麻醉学》。2025年11月1日；143(5):1313-1339。doi: 10.1097/ALN.0000000000005715。PMID: 40802988；PMCID: PMC12513049。
2) Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, et al. 成人神经病理性疼痛的药物治疗：系统评价和荟萃分析。《柳叶刀神经学》。2015；14(2):162-173。doi:10.1016/S1474-4422(14)70251-0。
（本文中关于普瑞巴林和阿片类药物的额外临床转化和机制讨论基于已建立的药理学；读者可查阅当代综述以获得详尽的引用。）