无体重减轻的糖尿病前期缓解：重新思考预防2型糖尿病的目标

亮点

– 糖尿病前期缓解（恢复正常的葡萄糖调节）可以在不整体减重的情况下实现，并显著减少进展为2型糖尿病（T2D）的风险。

– 机制包括改善胰岛素敏感性、增强β细胞功能和对GLP-1的反应性增加，以及脂肪重新分布（皮下而非内脏）。

– 这些发现来自多中心糖尿病前期生活方式干预研究（PLIS）的事后分析，在美国糖尿病预防计划（DPP）中得到了复制，促使重新考虑仅关注体重减轻的指南目标。

背景：未满足的糖尿病预防需求

糖尿病前期影响了全球越来越多的成年人，并且这些人短期内发展为2型糖尿病的风险显著增加。临床实践指南和主要预防项目（例如，糖尿病预防计划，DPP）历来优先考虑结构化的生活方式干预，旨在达到特定的体重减轻目标（通常约为5–7%的体重）加上增加体力活动。这些方法减少了T2D的发病率，但许多高风险个体发现持续减重难以实现，且剩余的糖尿病风险仍然存在。

缓解的概念——使血糖水平恢复到美国糖尿病协会（ADA）定义的正常范围内——在体重减轻干预措施（手术或强化生活方式）的背景下，已成为已确诊T2D的重要目标。然而，对于糖尿病前期患者，使用缓解作为明确目标的关注较少。Sandforth等人（Nat Med. 2025）报告的PLIS事后分析表明，以血糖正常化为目标可能在没有体重减轻的情况下防止进展为T2D，挑战了单纯以体重目标为主导的重要性。

研究设计和对照组

PLIS是一项大型、多中心、随机对照试验，研究了糖尿病前期患者的 lifestyles 干预。本文报告了PLIS的事后分析，其中参与者根据是否在随访期间达到ADA标准的糖尿病前期缓解被分为应答者和非应答者。关键代谢表型测量包括胰岛素敏感性、β细胞功能、通过成像评估的脂肪组织隔室，以及肠促胰岛素反应性（β细胞-GLP-1敏感性）。

作者还在美国糖尿病预防计划（DPP）队列中复制了关键观察结果，以测试其普遍性。DPP是一项长期的随机试验，比较了强化生活方式干预、二甲双胍和安慰剂对T2D预防的效果，具有详细的数据集，允许进行二次分析。

关键发现

1. 糖尿病前期缓解在无总体体重减轻的情况下发生

PLIS事后分析显示，尽管没有净体重减轻，甚至在某些情况下有轻微的体重增加，仍有相当一部分参与者达到了ADA标准的糖尿病前期缓解。应答者和非应答者的总体体重变化分布相似，表明血糖正常化并不需要所有个体都达到通常的5–7%的体重减轻阈值。

2. 缓解与2型糖尿病进展减少相关

实现缓解的参与者随后发生T2D的几率显著低于非应答者。缓解的保护作用独立于体重变化，支持血糖正常化本身作为临床结果的相关性。这些保护关联在DPP队列的分析中得到复制，增加了外部有效性。

3. 代谢机制：胰岛素敏感性、β细胞功能和GLP-1反应性

详细的代谢表型分析显示，缓解伴随全身胰岛素敏感性的改善和β细胞分泌能力的增强。重要的是，应答者表现出β细胞-GLP-1敏感性的增加，表明肠促胰岛素作用作为与缓解相关的机制特征的一部分有所改善。这一系列变化提供了一种合理的生物学途径，说明即使没有净体重减轻，血糖也可以恢复正常。

4. 脂肪组织重新分布：皮下与内脏

尽管应答者和非应答者之间的总体体重变化没有显著差异，但身体脂肪隔室有所不同。非应答者倾向于增加内脏脂肪组织（VAT）的质量，这是一个与胰岛素抵抗和心血管代谢风险密切相关的部位。相反，应答者更倾向于增加皮下脂肪组织（SAT）隔室（或相对于VAT而言SAT相对较多），这是一种代谢危害较小的模式。作者认为，有利的脂肪重新分布可能在没有净体重减轻的情况下支持胰岛素敏感性和β细胞功能的改善。

5. 在DPP中的复制

关键观察结果——无体重减轻的缓解、其与较低T2D发病率的保护关联以及代谢相关性——在DPP队列的二次分析中得到复制，增强了在不同试验环境和人群中的普遍性。

专家评论和解释

这些分析引入了糖尿病预防的范式转变：血糖缓解（正常化）应被视为一个独立于体重减轻的明确且可实现的目标，至少在部分糖尿病前期患者中是如此。从机制上讲，这些发现与既定生理学一致：减少VAT有利于更好的肝脏和全身胰岛素敏感性；改善肠促胰岛素反应性增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌；综合这些效应可以在总脂肪量保持不变的情况下使血糖正常化。

从临床角度来看，结果表明，仅仅关注百分比体重减轻可能会错过其他具有临床意义的风险降低路径。它们还表明，强调饮食质量、餐食时间、改善胰岛素作用的体力活动方式以及促进皮下而非内脏脂肪储存的策略可能是有益的——即使它们不会产生大的持续体重减轻。

应答者中β细胞-GLP-1敏感性的增加提出了有趣的转化问题。GLP-1受体激动剂是强大的降糖和减重药物；这些数据表明，增强肠促胰岛素作用可能有助于超越体重减轻的缓解途径。然而，PLIS分析并未评估药理学GLP-1治疗，并不意味着药物诱导的体重减轻与这里看到的代谢改善等同。

限制和注意事项

需要注意的关键限制包括PLIS分析的事后性质：应答者分类和机制推断并非事先指定的主要随机比较。残余混杂和选择偏差可能影响二次分析。虽然在DPP中的复制降低了发现的独特性，但仍需要前瞻性试验来测试以血糖缓解为重点的干预措施，以确认因果关系。

另一个限制是，PLIS中描述的详细代谢表型在常规临床护理中可能不可用。将缓解作为指南目标的操作化将需要实用的测量方法（例如，HbA1c和空腹血糖，或必要时的OGTT）以及明确的监测频率和如果未实现缓解的干预步骤建议。

最后，这些分析的重点不是糖尿病发病率之外的安全性和长期结局（如心血管事件、微血管并发症和生活质量）；这些终点需要更长期的研究。

实践和指南的影响

数据支持修订预防框架，将血糖正常化作为一个明确的目标，与百分比体重减轻目标并行，或在某些患者中替代百分比体重减轻目标。实际影响可能包括：

• 常规测量和记录血糖状态（空腹血糖、HbA1c，必要时使用OGTT），并在达到ADA标准时明确记录缓解。
• 个性化咨询不仅强调体重减轻，还强调最有可能改善胰岛素敏感性和β细胞功能的干预措施（饮食组成和时间、提高胰岛素敏感性的体力活动类型、睡眠和压力优化）。
• 研究和指南制定以定义标准化的缓解重点护理路径、监测间隔和如果未实现缓解的升级步骤（行为、药理或联合）。

特别是，需要随机分配参与者到以血糖缓解为目标的干预措施（以血糖为主要终点）的临床试验，以确认以缓解为重点的策略能否减少T2D的发病率并改善以患者为中心的结果。

研究重点

优先研究问题包括：

• 前瞻性试验以缓解作为预先规定的终点，比较以缓解为重点的行为项目与以标准体重减轻为重点的项目。
• 机制研究以剖析脂肪组织重新分布、肌肉胰岛素敏感性、肝糖生成和肠促胰岛素信号传导对缓解的贡献。
• 卫生服务研究以确定在不同人群中测量和实现缓解的可扩展方法，包括数字健康、社区项目和药物辅助的作用。

结论

PLIS事后分析及其在DPP中的复制表明，某些个体在没有净体重减轻的情况下可以实现糖尿病前期缓解，缓解显著减少了进展为2型糖尿病的风险。机制信号涉及胰岛素敏感性的改善、β细胞功能的增强和β细胞-GLP-1反应性的增加，以及从内脏向皮下的有利脂肪重新分布。这些发现支持一个更广泛的预防范式，其中血糖正常化——而不仅仅是百分比体重变化——作为一个可操作的目标。前瞻性试验和指南讨论应评估如何将血糖缓解目标整合到常规糖尿病预防实践中。

资金来源和clinicaltrials.gov

资金来源、试验注册号和详细致谢已在原始出版物中报告：Sandforth A等，Nat Med. 2025。读者应查阅该文章以获取试验特定的资金和注册详情。

参考文献

1. Sandforth A, Arreola EV, Hanson RL, 等. 通过糖尿病前期缓解预防2型糖尿病而不减轻体重。Nat Med. 2025年10月;31(10):3330–3340. doi:10.1038/s41591-025-03944-9。

2. 糖尿病预防计划研究组; Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, 等. 生活方式干预或二甲双胍减少2型糖尿病的发病率。N Engl J Med. 2002年2月7日;346(6):393–403。

3. Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, 等. 初级保健主导的体重管理以缓解2型糖尿病（DiRECT）：一项开放标签、集群随机试验。Lancet. 2018;391(10120):541–551。

4. 美国糖尿病协会. 2023年糖尿病医疗护理标准。Diabetes Care. 2023;46(Suppl 1):S1–S354。

致谢

本文综合并批判性地解读了Sandforth等人（2025）报告的发现，并将其置于临床和研究背景下。作者声明与本总结无关的利益冲突。