借助多基因评分预测妊娠期糖尿病后的糖尿病风险：一项30年队列研究的启示

亮点

本队列研究显示，1型糖尿病（T1D）的多基因评分（polygenic scores，PGSs）可有效预测妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）女性未来发生1型糖尿病的风险。将T1D-PGS与妊娠期临床风险因素联合使用，可进一步提高预测准确性。相较之下，2型糖尿病多基因评分（T2D-PGS）对2型糖尿病的预测效能较差，尽管传统临床危险因素具有较高的临床相关性。

研究背景

妊娠期糖尿病（GDM）在全球约影响5%–15%的妊娠，并被认为是受影响女性未来发生1型和2型糖尿病的重要危险因素。产后监测与早期干预策略可降低发病率，但个体风险分层仍然具有挑战性。现有临床预测因素包括孕妇年龄、孕前体重指数（body mass index，BMI）、妊娠期空腹血糖、是否需要胰岛素治疗以及糖尿病家族史。然而，遗传易感性可能提供额外信息。多基因评分通过整合大量遗传变异的累积效应，在经过纵向队列验证后，有望成为更精准个体化风险预测的有前景工具。

研究设计

这项观察性队列研究纳入了1978年至1996年间诊断为GDM的370名女性。患者资料来源于国家登记系统，其中纳入了截至2019年基于ICD-10编码的糖尿病诊断记录，并辅以2000年至2002年开展的口服葡萄糖耐量试验，以识别未诊断病例。基于已验证的遗传风险变异，分别计算了1型糖尿病（T1D-PGS）和2型糖尿病（T2D-PGS）的多基因评分。研究分析了索引妊娠期记录的临床风险因素。主要终点为中位随访30年期间发生明确糖尿病。采用受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）评估PGS单独使用及与临床因素联合使用时的预测能力。

主要发现

随访期间，200名（54.1%）女性发展为糖尿病：30名（8.1%）为1型糖尿病，157名（42.4%）为2型糖尿病，13名（3.5%）为单基因糖尿病变异。

发生1型糖尿病者的平均T1D-PGS显著高于未发生者（13.6 vs. 11.5，p < 0.001）。相比之下，发生与未发生2型糖尿病者之间的T2D-PGS数值相近（52.9 vs. 52.8，p = 0.16），提示其区分能力较差。

仅T1D-PGS预测1型糖尿病时已具有较好的准确性，AUC为0.788。仅凭妊娠期临床风险因素预测1型糖尿病的AUC为0.839。将T1D-PGS与临床预测因子联合后，区分能力进一步提高至AUC 0.887，显示出协同预测潜力。

对于2型糖尿病，仅凭妊娠期临床风险因素即可较准确地预测糖尿病（AUC 0.745），但T2D-PGS几乎不具备有意义的区分能力（AUC 0.539）。在临床变量基础上加入T2D-PGS后，模型AUC仅轻微升至0.752，表明遗传信息带来的增益有限。

专家点评

本研究强调了GDM后不同糖尿病亚型在遗传结构上的异质性，提示1型与2型糖尿病在多基因评分方面具有不同的预测模式。T1D-PGS与结局的强相关性及AUC的改善，提示其可用于对存在自身免疫性糖尿病风险的女性进行更早、更有针对性的产后监测，而早期胰岛素治疗可能有助于预防急性并发症。T2D-PGS效用有限，与既往研究一致，即环境与生活方式因素对2型糖尿病风险具有深刻调节作用，从而增加了遗传分层的复杂性。值得注意的是，3.5%的病例携带单基因糖尿病变异，进一步印证了在特定病例中开展全面遗传评估的重要性。

本研究的局限性包括：1型糖尿病这一罕见结局的样本量相对有限，以及GDM诊断标准具有历史性，可能影响其对当代人群的推广性。未来研究应探索将PGS与生物标志物及连续葡萄糖监测相结合，以进一步优化风险分层。

结论

综上，polygenic risk scoring可作为既往GDM女性1型糖尿病风险预测的临床因素补充工具，具有较好的应用前景。增强后的预测能力有助于实现个体化随访与及时干预，从而改善临床结局。然而，对于2型糖尿病而言，多基因评分并未在既有临床指标之外显著提升风险预测能力，提示应将重点放在全面的生活方式与代谢风险评估上。随着遗传学工具的发展，整合多组学与环境数据将是该高风险人群精准预防的关键。

基金资助与注册

本研究由丹麦糖尿病学院及相关国家资助机构支持。登记数据的使用已获得相应伦理批准。未说明临床试验注册信息。

参考文献

1. Jørgensen IL et al. Predicting future risk of type 1 and type 2 diabetes after gestational diabetes mellitus using polygenic scores: a cohort study. Diabetologia. 2026 Aug 4; PMID: 42550202.
2. American Diabetes Association. Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S105-S121.
3. Klimentidis YC, et al. The polygenic nature of type 2 diabetes: biology and clinical implications. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(9): 538-546.
4. McCarthy MI. Genomics, type 2 diabetes, and obesity. N Engl J Med. 2010;363(24):2339-50.