通过血浆蛋白质组揭示慢性肾病与心力衰竭之间的分子联系

背景及疾病负担

慢性肾病（CKD）是全球普遍存在的疾病，影响数百万人口，并显著增加心血管并发症的风险，尤其是心力衰竭（HF）。心力衰竭呈现重大的临床负担，具有高发病率和死亡率。理解CKD与新发HF之间的致病联系仍然是一个关键的未满足需求。循环血浆蛋白作为功能性效应器和生物标志物，提供了洞察可能促进HF在CKD人群中发展的分子途径的窗口。先进的蛋白质组学技术现在能够全面筛查血浆蛋白，揭示新的机制见解和潜在的临床靶点。

研究设计

本研究利用了著名的社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究的数据，这是一个旨在研究心血管危险因素和结局的纵向队列。研究人员使用基于适配体的测定法（SomaLogic）量化了4,697种独特蛋白质在两次ARIC访问中的相对血浆浓度。通过多变量线性回归模型评估每种蛋白质与肾功能指标——估计的肾小球滤过率（eGFR）和对数转换的尿白蛋白-肌酐比值（UACR）之间的关联。通过Cox回归模型评估新发HF事件，考虑了混杂因素。关键的蛋白质-HF关联在慢性肾功能不全队列（CRIC）研究中进行了外部验证，增强了结果的稳健性。此外，两样本孟德尔随机化分析探讨了候选蛋白质、肾功能和HF之间的潜在因果关系。

主要发现

在分析的数千种血浆蛋白质中，有44种独立与eGFR或UACR相关，并在两次ARIC访问中完全调整后的模型中与新发HF相关。重要的是，其中29种血浆蛋白在CRIC队列中得到了验证，突显了它们在不同CKD人群中的相关性。值得注意的是，大多数蛋白质与射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）相关，而非射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），这表明了不同的病理生理机制。

聚类分析显示，这44种血浆蛋白中的一部分与不良心脏重塑表型相关，包括左室舒张末期容积指数增加和异常舒张功能。这表明肾相关的血浆蛋白与心脏结构和功能恶化在HF发展中的机制联系。

孟德尔随机化分析特别指出高尔基膜蛋白1（GOLM1）可能是影响eGFR和HF风险的潜在因果因素，使其成为有前景的治疗靶点或生物标志物候选者。

专家评论

本研究强有力地证明了特定的肾功能相关血浆蛋白与未来HF风险独立相关，不受传统人口统计学和心血管危险因素的影响。CRIC队列中的强验证和复杂的因果推断方法增强了所识别蛋白质的生物学意义，特别是GOLM1。然而，临床转化需要进一步实验验证这些蛋白质的功能作用和治疗调节潜力。

HFpEF关联的主导地位与CKD和HFpEF病理生理学的公认重叠一致，其特征是全身炎症、内皮功能障碍和心脏纤维化。这一蛋白质组学特征为旨在预防或延缓CKD患者HF发作的干预措施提供了新的分子靶点，这些患者通常缺乏有效的个性化疗法。

结论

这项来自ARIC研究的里程碑式蛋白质组学分析揭示了44种将CKD与新发HF联系起来的血浆蛋白，主要是HFpEF，得到了外部验证和孟德尔随机化的支持。这些发现推进了我们对连接肾功能障碍和心脏重塑的分子途径的理解，并突出了开发生物标志物和治疗的新途径，以减轻CKD中的HF风险。未来的研究应集中在针对这些蛋白质的机制研究和临床试验上，以减少这一脆弱群体中显著的HF负担。

参考文献

Buckley LF, Dorbala P, Lamberson V, Claggett BL, Ren Y, Grams ME, Coresh J, Matsushita K, Demmer RT, Dubin RF, Deo R, Ganz P, Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Yu B, Shah AM. Linking Chronic Kidney Disease to Incident Heart Failure and Adverse Cardiac Remodeling Through the Plasma Proteome: The ARIC Study. JACC Heart Fail. 2025 Aug;13(8):102512. doi: 10.1016/j.jchf.2025.102512. Epub 2025 Jun 26. PMID: 40578264.