引言
近二十年来，局部晚期直肠癌（LARC）的管理经历了重大范式转变。尽管新辅助放化疗（CRT）后行全直肠系膜切除术（TME）仍然是治疗的基石，但临床医生仍在寻找能够提高病理完全缓解（pCR）率和长期生存率而不会引入不可接受的毒性的策略。CinClare试验是这一领域的里程碑，研究了在以卡培他滨为基础的新辅助治疗方案中加入伊立替康——根据患者基因型进行调整——是否可以改善肿瘤学结局。这项5年随访提供了关键证据，证明了这种个性化方法的持续益处。
亮点
CinClare试验的5年随访提供了关于LARC精准管理的几个关键见解：
- 在新辅助CRT中加入伊立替康（CapIriRT）在长期生存结局方面数值上和统计上均优于标准卡培他滨为基础的CRT（CapRT）。
- 基于UGT1A1基因型的个性化伊立替康剂量显著优化了治疗指数，特别是对于*1/*1野生型基因型的患者。
- 达到病理完全缓解（pCR）仍然是总体生存率和无病生存率的最强预测因素之一。
- 该研究支持在直肠癌的术前治疗计划中常规整合基因组检测。
治疗强化的临床依据
标准的新辅助CRT通常使用氟尿嘧啶类药物（卡培他滨或5-氟尿嘧啶）作为放射增敏剂。虽然对局部控制有效，但许多患者仍因远处转移而死亡。通过添加如伊立替康或奥沙利铂等药物来强化新辅助阶段一直是研究的重点。伊立替康是一种拓扑异构酶I抑制剂，在结直肠癌中显示出显著活性，但由于胃肠毒性及中性粒细胞减少症的担忧，其在新辅助治疗中的应用一直受到限制。
CinClare试验通过使用UGT1A1基因型指导剂量解决了这些担忧。UGT1A1酶负责SN-38（伊立替康的活性代谢物）的葡萄糖醛酸化（解毒）。具有特定多态性的患者（如UGT1A1*28）酶活性降低，导致毒性增加。通过根据基因型调整剂量，研究者假设可以在保持安全性的前提下最大化疗效。
研究设计与方法
CinClare试验是一项随机、开放标签、多中心、III期研究。2015年至2017年间，360名局部晚期直肠癌（cT3-4或N+病变）患者被纳入并按1:1随机分配至两个组：
CapIriRT组
患者接受盆腔放疗（50 Gy，分25次）联合卡培他滨（每日两次，每次825 mg/m²）和每周一次伊立替康。伊立替康的剂量由UGT1A1状态决定：*1/*1基因型患者为80 mg/m²，*1/*28基因型患者为65 mg/m²。随后进行一个周期的巩固化疗，包括伊立替康和卡培他滨，然后进行TME手术。
CapRT组
患者接受标准盆腔放疗联合卡培他滨，随后进行一个周期的巩固化疗，包括奥沙利铂和卡培他滨（CAPOX），然后进行手术。
初始报告的主要终点是pCR率，CapIriRT组显著高于CapRT组（33.1% vs. 13.9%）。当前分析重点关注5年的长期结局，包括局部控制（LC）、远处无转移生存率（DMFS）、无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。
主要发现：长期生存与控制
中位随访时间为60个月，5年结果显示，pCR的早期获益转化为长期临床益处。CapIriRT组在所有主要生存指标上均表现出优越的结局。
无病生存率和总生存率
CapIriRT组的5年DFS率为77.7%，而CapRT组为70.6%。使用限制平均生存时间（RMST）检验，这一差异具有统计学意义（P < 0.05）。同样，5年OS率在强化治疗组中更高（82.9% vs. 76.1%），具有临界统计学意义（P = 0.050）。这些结果表明，通过强化新辅助治疗早期根除微转移病灶可提供持久的生存优势。
局部和远处控制
两组的5年局部控制（LC）率均较高，但在CapIriRT组中略高（95.6% vs. 93.9%）。更重要的是，CapIriRT组的5年DMFS显著改善（83.9% vs. 77.9%），突显了含伊立替康方案在术前关键窗口期间的系统疗效。
亚组分析：UGT1A1基因型的影响
CinClare更新中最显著的发现之一是UGT1A1基因型对治疗反应的影响。在UGT1A1 *1/*1人群（野生型）中，CapIriRT的益处更为明显。这些患者在5年DMFS、DFS和OS率方面显著优于CapRT组（所有P < 0.05）。这表明，对于能够高效代谢伊立替康的患者，80 mg/m²的较高剂量提供了强大的治疗效果，显著改变了疾病的进程。
pCR的预后价值
该试验还证实，达到pCR是一个重要的预后里程碑。无论治疗组如何，达到pCR的患者在DFS和OS方面均显著长于未达到pCR的患者。这强调了pCR作为直肠癌试验中长期生存的替代终点的有效性及其在临床决策中的重要性，例如考虑为选定患者采用“观察等待”策略。
专家评论与临床意义
CinClare试验的5年更新为将个性化医学整合到外科肿瘤学工作流程中提供了强有力的证据。传统上，新辅助强化治疗由于可能增加手术并发症或毒性而延迟确定性手术的风险，一直受到质疑。然而，通过使用基因组指导，CinClare研究者证明了强化治疗可以既安全又高效。
从临床角度来看，这些结果表明应考虑对评估新辅助治疗的LARC患者进行UGT1A1检测。对于*1/*1基因型的患者，向CRT方案中加入伊立替康可以明确提高生存率。虽然*1/*28组也显示出益处，但幅度较小，这可能是为了减轻毒性而使用较低剂量所致。
同时，还应将这些结果与其他全新辅助治疗（TNT）试验（如RAPIDO和PRODIGE 23）的结果结合起来看。这些试验侧重于将所有化疗移至术前，而CinClare则证明了在放射治疗阶段本身通过第二个细胞毒性药物进行强化，如果由药理基因组学指导，也可以同样具有变革性。
结论
CinClare试验的5年更新标志着局部晚期直肠癌治疗的重大进展。该研究成功证明，UGT1A1基因型指导下的伊立替康和卡培他滨新辅助治疗方案在长期疾病控制和生存方面优于标准治疗。这些发现倡导了一种更细致的个性化直肠癌治疗方法，其中基因组检测指导剂量以优化疗效与安全性的平衡。随着肿瘤学向更个性化的干预措施发展，CinClare协议为改善LARC患者的生活提供了经过验证的框架。
资助与试验信息
CinClare试验得到了多项国家研究基金和机构资金的支持。ClinicalTrials.gov标识符：NCT02605265。
参考文献
张志, 孙小, 刘安, 朱宇, 张涛, 刘莉, 贾军, 谭胜, 吴军, 王晓, 周杰, 杨静, 张超, 张辉, 何翔, 蔡刚, 黄成, 夏峰, 万军, 张华, 沈力, 王蕾, 张伟, 蔡胜, 朱军. UGT1A1状态指导下的卡培他滨和伊立替康新辅助放化疗在局部晚期直肠癌患者中的应用：CinClare试验5年更新. 癌症通讯 (伦敦版). 2025年11月;45(11):1417-1430. doi: 10.1002/cac2.70058. Epub 2025年9月3日. PMID: 40899645; PMCID: PMC12629858.